Risques confirmés de syndrome du QT long et/ou de torsades de pointe avec les anti-androgéniques

Publié le mercredi 7 août 2019
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WASHINGTON, 6 août 2019 (APMnews) - Les médicaments ayant un effet anti-androgénique comportent un risque cardiaque tel qu'un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointe, confirme une étude française publiée lundi dans Circulation.

L'hypogonadisme masculin est un facteur de risque de syndrome du QT long acquis et de torsades de pointe. Or, des cas de syndrome du ST long et de torsades de pointe, avec parfois un décès par mort subite, ont été associés à des médicaments à visée anti-androgène, rappellent le Dr Joe-Elie Salem de l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière et ses collègues.

Pour mieux comprendre cet effet indésirable et les mécanismes sous-jacents, ils ont utilisé la base de données de pharmacovigilance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) puis ont réalisé une étude électrophysiologique de l'effet de l'enzalutamide (Xtandi*, Astellas) sur des cellules animales et humaines.

Ils ont commencé par une étude de disproportionnalité de cas/non-cas à partir des événements survenus chez des hommes, et notifiés dans VigiBase entre octobre 1967 et août 2018, identifiant 168 cas de syndrome du QT long acquis et 68 cas de torsades de pointe (avec un taux de décès de 11%).

La plupart des cas de syndrome du QT long et des torsades de pointe ainsi que des morts subites sont associés à des anti-androgéniques sans exposition à d'autres médicaments connus pour augmenter le risque de torsades de pointe.

Les anti-androgéniques associés sont principalement utilisés dans le traitement du cancer de la prostate, moins souvent dans le prostatisme et l'alopécie androgénique. Parmi les 10 médicaments analysés, l'association était significative pour 7 d'entre eux.

Le bicalutamide, le dégarélix (Firmagon*, Ferring) et la triptoréline étaient associés à des risques de syndrome du QT long, avec des ratios des cas par rapport aux non-cas (ROR) de respectivement 2,1, 2,3 et 3,6, et de torsades de pointe, avec des ROR de respectivement 3,8, 3,4 et 4,7.

Le finastéride et le dutastéride présentaient un risque accru de syndrome du QT long uniquement, avec un ROR de respectivement 1,4 et 1,6, tandis que la leuproréline était associée à un ROR de torsades de pointe uniquement, de 1,7. La goséréline était associée à un risque accru de mort subite uniquement, avec un ROR de 3,5.

L'enzalutamide était le médicament qui était le plus souvent considéré comme suspect (93,8%) dans les cas de syndrome du QT long, de torsades de pointe et de morts subites rapportés dans VigiBase mais pour lesquels les ROR n'étaient pas significatifs.

Les chercheurs observent par ailleurs que sur l'ensemble des décès rapportés chez les hommes dans VigiBase jusqu'à août 2018, l'enzalutamide était impliqué dans 17% des cas, contre 8,1% pour l'ensemble des anti-androgéniques utilisés dans le traitement du cancer de la prostate.

Le risque d'allongement du QT est précisé dans son résumé des caractéristiques du produit (RCP), note-t-on.

Les chercheurs confirment ensuite les effets de l'enzalutamide sur la repolarisation ventriculaire en utilisant notamment des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes et montrent qu'un prétraitement par dihydrotestostérone permet de les inverser.

Ces résultats confirment que les patients recevant des anti-androgéniques peuvent développer un syndrome du QT long et des torsades de pointe et suggèrent par ailleurs que les cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes semblent être un outil utile pour mieux comprendre les mécanismes de ces effets indésirables et leur réponse à des traitements.

En pratique clinique, les chercheurs préconisent de mesurer le taux de testostérone chez les hommes présentant un syndrome du QT long ou des torsades de pointe, d'analyser leurs traitements et de faire un bilan hormonal en cas d'hypogonadisme.

Chez les hommes recevant des anti-androgéniques, les autres facteurs de risque de torsades de pointe devraient être recherchés et une surveillance par EEG pour détecter un allongement du QT devrait être évaluée, ajoutent-ils.

Dans un communiqué diffusé mardi, l'Assistance publique-hôpitaux de Paris (AP-HP) indique qu'un programme UNICO de cardio-oncologie a été mis en place au sein de la Pitié-Salpêtrière et de Saint-Antoine par le Dr Salem et le Dr Stéphane Ederhy afin de "prendre en charge des patients qui sont traités pour un cancer de la prostate et montrent aussi des signes de risque cardiaque".

L'AP-HP rappelle que de nombreux médicaments cardiovasculaires prolongent l'intervalle QT ainsi que des antibiotiques de type macrolides, des antifongiques, des antipsychotiques ou des antipaludiques. "Une vigilance particulière semble utile lors de l'association de ce type de médicaments avec des anti-androgènes" et il paraît important aussi de corriger l'ensemble des autres anomalies (comme un faible taux de potassium, de calcium ou de magnésium dans le sang) qui favorisent les torsades de pointe lors de la prescription d'anti-androgéniques.

Source : APMnews

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