HFA 2024 : Sous-analyse de SELECT : semaglutide, nouveau traitement de l’IC chez les patients obèses ou en surpoids ?

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Semaglutide, nouveau traitement de l’IC chez les patients obèses ou en surpoids, non diabétiques, avec une réduction des événements cardiovasculaires et des événements liés à l’IC dans l’IC à FEVG préservée et l’IC à FEVG réduite.

Messages clés

Dans cette sous-analyse de SELECT (non diabétiques avec un IMC ≥27 kg/m2 et un antécédent d’événement cardiovasculaire), le semaglutide réduit de 20-30% la survenue des MACE et événements en rapport avec l’IC chez les patients IC, avec le même bénéfice que la FEVG soit réduite ou préservée, sans surcroit d’événements indésirables.

Ces résultats devront être confirmés dans des études dédiées en particulier pour l’IC à FEVG réduite.

Introduction

La prévalence de l’obésité ne cesse d’augmenter et est associée à une augmentation de l’insuffisance cardiaque, en particulier l’IC à FEVG préservée avec laquelle elle partage un substrat physiopathologique commun mais impacte également l’IC à FEVG réduite.

Dans l’essai randomisé multicentrique de supériorité SELECT incluant 17 604 patients non diabétiques avec un IMC ≥27 kg/m2 et un antécédent d’événement cardiovasculaire (AOMI, AVC ou IDM), le semaglutide 2.4 mg (1 injection sous-cutanée par semaine) réduisait de 20% les événements cardiovasculaires majeurs, comparé au placebo.⁽¹⁾

L’objectif de cette sous-analyse planifiée à l’avance de l’étude SELECT est d’évaluer l’efficacité et la sécurité du semaglutide chez les patients avec ou sans IC, et d’évaluer l’impact du semaglutide selon le type d’IC, à FEVG préservée et FEVG réduite.⁽²⁾

En effet, à ce jour, les données avec les analogues de la GLP-1 dans l’IC concernent essentiellement l’IC à FEVG préservée. Dans STEP-HFpEF, le semaglutide 2.4 mg/semaine améliore les symptômes, la capacité d’effort, la qualité de vie évaluée sur le score KCCQ et diminue le poids des patients IC à FEVG préservée à 52 semaines.⁽³⁾ Les données dans l’IC à FEVG réduite (FEVG≤ 40-45%) sont limitées à deux études de faible effectif menées avec le liraglutide. Dans l’étude FIGHT⁽⁴⁾, il n’y avait pas de bénéfice sur la mortalité, les hospitalisations pour IC, le NT-proBNP et la qualité de vie à 180 jours. Dans l’étude LIVE⁽⁵⁾, il n’y avait pas d’amélioration de la FEVG à 24 semaines, mais surtout une augmentation significative de la fréquence cardiaque et des événements indésirables graves d’origine cardiaque, en particulier les troubles du rythme et l’IC.

Méthodologie et résultats

Au total, 4 286 patients inclus dans l’étude SELECT avaient un diagnostic d’IC à l’inclusion, et 13 314 patients n’en avaient pas. Parmi les patients IC, 2 273 avaient une IC à FEVG préservée, 1 327 une IC à FEVG réduite et 666 avaient une IC sans précision. Ils étaient randomisés en 1:1 pour recevoir soit le semaglutide 2.4 mg soit un placebo en une injection sous-cutanée par semaine⁽¹⁾.

Les critères de jugement principaux étaient les événements cardiovasculaires majeurs (MACE incluant décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou AVC non fatal) à 48 mois et un critère composite lié à l’insuffisance cardiaque (HF composite composé d’hospitalisation/consultation en urgente pour insuffisance cardiaque aigue ou décès d’origine cardiovasculaire). La mortalité toutes causes et la mortalité d’origine cardiovasculaire étaient aussi évaluées.⁽²⁾

Les caractéristiques des patients sont présentées (Figure 1), sans différence significative entre les groupes IC et non IC, et IC à FEVG préservée et réduite, d’âge médian < 62 ans, majoritairement des hommes (> 73%), avec plus d’infarctus chez les IC à FEVG réduite. La majorité des patients présentait une dyspnée classe II de la NYHA, aucun ne présentait de dyspnée classe IV.⁽²⁾

Figure 1 : caractéristiques des patients selon la présence ou non d’une IC et le type d’IC.⁽²⁾

Les patients IC avaient plus d’événements que les patients non IC. Le semaglutide diminuait les MACE et le HF composite respectivement de 28% et de 21% chez les patients IC inclus dans SELECT, avec le même effet que chez les patients non IC (Figure 2).

Figure 2 : MACE et HF composite à 48 mois selon le diagnostic d’IC ou non.⁽²⁾

Le résultat sur le MACE était indépendant du sexe, âge du patient, IMC, Hb1Ac ou classe NYHA.

Quand on s’intéresse au type d’IC : les patients avec IC à FEVG réduite avaient plus d’événements MACE et HF composite que les patients avec une FEVG préservée. Le semaglutide avait un effet bénéfique dans les deux groupes avec une réduction des MACE de plus de 30% et une réduction des HF composite de plus de 20% (Figure 3).

Figure 3 : MACE et HF composite à 48 mois selon le type d’IC à FEVG préservée ou réduite.⁽²⁾

Les patients IC avait un surrisque de mortalité. L’administration de semaglutide diminuait la mortalité des patients IC et non IC et quelle que soit la FEVG (diminution de 28% de la mortalité).

Enfin, le bénéfice du semaglutide semblait être tiré par une diminution des hospitalisations pour IC chez les patients avec IC à FEVG préservée alors qu’il était tiré par la réduction de la mortalité toutes causes et la mortalité cardiovasculaire chez les patients IC avec FEVG réduite.

Concernant la sécurité, les événements indésirables et le nombre d’interruption de traitement étaient similaires que les patients soient IC ou pas, et quel que soit le sous-type d’IC.

Conclusion

Le semaglutide 2.4 mg réduisait de près de 30% le risque d’événements cardiovasculaires majeurs et le risque d’hospitalisation/consultation urgente pour IC et mortalité cardiovasculaire chez les 4 286 patients insuffisants cardiaques inclus dans l’essai SELECT.

Le bénéfice du semaglutide était observé dans l’IC à FEVG préservée mais aussi dans l’IC à FEVG réduite, avec le même effet traitement et sans surcroit d’événements indésirables ou d’interruption de traitement, ce qui est rassurant. On peut néanmoins observer que chez les patients IC à FEVG réduite, il y a plus d’hospitalisations pour IC dans le groupe recevant le semaglutide, et qu’il y a plus de MACE avec le semaglutide chez les patients les plus à risque, c’est-à-dire ceux avec un IMC > 40kg/m2 et ceux avec une dyspnée classe III NYHA, la dyspnée classe IV étant un critère de non-inclusion dans l’étude (Figure 4).

Figure 4 : effet du semaglutide par sous-groupe.⁽²⁾

Ces résultats doivent donc être interprétés avec précaution en prenant en compte les limites inhérentes aux études en sous-groupes, voire ici en sous-groupes de sous-groupes ! Des études dédiées en particulier aux patients avec obésité ou surpoids et IC à FEVG réduite sont nécessaires pour conclure sur le bénéfice potentiel ou l’effet délétère du semaglutide dans cette population.

Références

<sup>1. Lincoff A. Michael, Brown-Frandsen Kirstine, Colhoun Helen M., Deanfield John, Emerson Scott S., Esbjerg Sille, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 13 déc 2023;389(24):2221‑32. 
2. Deanfield J. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with overweight or obesity and heart failure : a pre-specified analysis from the SELECT trial. 2024 mai 14; Lisbonne, Portugal. 
3. Kosiborod Mikhail N., Abildstrøm Steen Z., Borlaug Barry A., Butler Javed, Rasmussen Søren, Davies Melanie, et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 20 sept 2023;389(12):1069‑84. 
4. Margulies KB, Hernandez AF, Redfield MM, Givertz MM, Oliveira GH, Cole R, et al. Effects of Liraglutide on Clinical Stability Among Patients With Advanced Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2 août 2016;316(5):500. 
5. Jorsal A, Kistorp C, Holmager P, Tougaard RS, Nielsen R, Hänselmann A, et al. Effect of liraglutide, a glucagon-like peptide-1 analogue, on left ventricular function in stable chronic heart failure patients with and without diabetes (LIVE)—a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Eur J Heart Fail. 2017;19(1):69‑77.</sup>

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