HFA 2024 : Balcinrenone+ Dapagliflozine chez les insuffisants cardiaques avec insuffisance rénale chronique, quelle efficacité, sécurité et tolérance ?

Publié le mercredi 22 mai 2024

Romain Didier

Brest

Emmanuelle Berthelot

Cardiologie - Insuffisance cardiaque - Le Kremlin-Bicêtre

En direct du congrès de l'HFA 2024

Étude présentée par le Dr Carolyn LAM de Singapour au congrès de l'HFA 2024

La Balcinrenone en combinaison avec la Dapagliflozine chez des patients en IC chronique, avec I rénale modérée est-elle bien tolérée, et permet elle de réduire le RAC ?

Messages clés

La Balcinrenone est un modulateur sélectif non stéroïdien des récepteurs minéralocorticoïdes avec une activité antagoniste partielle, qui aurait la possibilité de séparer les effets protecteurs des organes de l’excrétion d’électrolytes urinaires
Dans cette étude de phase 2b, il n’a donc pas été identifié de réduction significative du rapport albumine/créatinine ni de relation dose effet parmi les groupes traités avec l’association Dapagloflozine + Balcinrenone
L’efficacité clinique de l’association Dapagloflozine + Balcinrenone, évaluée sur des critères de morbimortalité, sera testée prochainement dans un essai de phase III (BalanceD-HF)

Introduction

L’insuffisance rénale chronique est une comorbidité fréquente des patients insuffisants cardiaques qui impacte négativement le pronostic et complexifie le traitement.¹
Les antagonistes des minéralocorticoïdes sont un traitement fondamental de l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée. Malheureusement ils sont sous utilisés et leur prescription n’est pas recommandée en cas de DFG <30ml/min/1,73m². ^2-3-4
La Balcinrenone (AZD9977) est un modulateur sélectif non stéroïdien des récepteurs des minéralocorticoïdes, présentant une activité antagoniste partielle. Cette caractéristique lui permettrait de dissocier les effets protecteurs sur les organes des effets sur l'excrétion des électrolytes urinaires. Lorsqu'elle est utilisée en combinaison avec la Dapagliflozine, la Balcinrenone pourrait ainsi réduire le risque d’hyperkaliémie.

Méthodologie et résultats

Design :

Il s’agit d’un essai thérapeutique de phase 2b, international, contrôlé, randomisé, mené en double aveugle évaluant l’efficacité, la sécurité et la tolérance de la Balcinrenone en combinaison avec la Dapagliflozine comparativement à la Dapagliflozine seule. Le sponsor de l’étude est AstraZeneca.

Passé une phase de screening de 4 à 7 semaines sous Dapagliflozine, les patients étaient ensuite randomisés entre 4 groupes (1/ Placebo+ Dapagliflozine 10mg, 2/ Balcinrenone 15mg+ Dapagliflozine 10mg, 3/ Balcinrenone 50mg+ Dapagliflozine 10mg et 4/ Balcinrenone 150mg+ Dapagliflozine 10mg) pour une durée de 12 semaines.

L’essai a été interrompu précocement du fait de la lenteur des inclusions.

Population :

Les critères d’inclusion étaient un âge>21 ans, une insuffisance cardiaque chronique stable, symptomatique (stade 2-3 de la NYHA), une FEVG<60%, un DFG compris entre 30 et 60ml/min/1.73m² et un RAC (rapport albumine/créatinine urinaire) ≥30 et <3000mg/g. Au total, 133 participants ont été inclus dans l’analyse d’efficacité et 131 dans l’analyse de sécurité.

La population était composée principalement de patients de sexe masculin (75%), âgés de 72 ans. 60% étaient diabétiques et 60% avec antécédent de fibrillation atriale. La FEVG moyenne était de 46%. Sur le plan biologique, le DFG moyen était de 41ml/min/1.73m², le RAC de 89mg/g, le potassium à 4.5mmol/l et le NT pro BNP de 1254pg/ml. Sur le plan thérapeutique, 36% de la population était traitée par IEC, 34% par ARA II, 18% par Sabubitril-valsartan, 69% par bétabloquants, 96% par des diurétiques de l’anse, 33% par un iSGLT2.

Critère de jugement :

Le critère de jugement principal était un changement du RAC urinaire entre baseline et 12 semaines.
Le critère de jugement secondaire était l’étude de la relation dose effet.
(A noter, le RAC est un marqueur établi du risque cardiovasculaire et est modifié par les modifié par les MRA).
La sécurité et tolérance ont été évalués sur l’analyse des modifications de la kaliémie, du débit de filtration glomérulaire et sur la survenue d’effets secondaires.

Figure 1 : résultats du critère de jugement principal et secondaire

^{(Source : présentation de Carolyn Sp Lam, Singapour, HFA 2024)}

Figure 2 : évolution de la kaliémie et du DFG au cours du suivi

^{(Source : présentation de Carolyn Sp Lam, Singapour, HFA 2024)}

Résultat principal et secondaires :

Comme visualisé sur la Figure 1, la réduction du RAC entre baseline et la semaine 12 n’est pas significative. De même, il n’a pas été mis en évidence de relation dose effet.

Sécurité et tolérance :

Comme illustré à la Figure 2, une tendance à l'augmentation dose-dépendante de la kaliémie et à la réduction du débit de filtration glomérulaire (DFG) a été observée dans les groupes recevant des doses élevées de balcinrenone (50 mg et 150 mg). Aucune modification significative des valeurs sériques de NT-proBNP n'a été constatée. Une baisse de la pression artérielle systolique a été notée au cours du premier mois, avant de se stabiliser dans les groupes traités par l'association Dapagliflozine + Balcinrenone. Aucune hyperkaliémie n’a été détectée dans le groupe recevant 15 mg de Balcinrenone.

Conclusion

Il n’a donc pas été identifié de réduction significative du RAC ni de relation dose effet parmi les groupes traités avec l’association Dapagloflozine+ Balcinrenone. Les hyperkaliémies étaient peu fréquentes dans le groupe Balcinrenone faible dose (15mg) mais une tendance à une augmentation dose dépendante de la kaliémie et à une réduction du DFG a été identifiée dans les groupes balcinrenone forte dose.

Ces résultats peuvent être en lien avec un manque de puissance statistique puisque du fait d’un recrutement trop lent, l’essai a été stoppé prématurément. Ces résultats basés sur un critère de jugement intermédiaire biologique ne préjugent pas nécessairement de l’efficacité clinique de la Balcinrenone. L’efficacité clinique de l’association Dapagloflozine + Balcinrenone, évaluée sur des critères durs, sera testée prochainement dans un essai de phase III (BalanceD-HF).

La pharmacologie de la Balcinrenone est complexe et encore incomplètement comprise. En tant que modulateur des récepteurs des minéralocorticoïdes, elle peut induire soit une inhibition partielle, soit une activation partielle du récepteur, en fonction de la conformation du site de fixation. Cela soulève plusieurs questions importantes : Le dogme du blocage complet des récepteurs aux minéralocorticoïdes est-il sur le point de changer ? Le mode d’action de ces modulateurs varie-t-il en fonction du tissu cible (tubules rénaux, cardiomyocytes) ?

Les auteurs avancent que l’espoir de cette classe thérapeutique réside dans un risque théoriquement moins important d’hyperkaliémie. Cependant, il est important de noter qu'aucune différence significative de niveau de kaliémie n'a été observée dans l’étude de phase 1 comparant directement la balcinrenone à la spironolactone.

Références

^1.^{Mentz RJ et al. J Am Coll Cardiol 2014}
^2.^{Greene SJ et al. J AM Coll Cardiol 2018}
^3.^{McDonach TA et al. Eur Heart J 2021}
^4.^{Heidenreich PA et al. Circulation 2022}
^5.^{Bamberg K, et al. PLoS One. 2018}
^6.^{Whittaker A, et al, Clin Transl Sci. 2020}