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Prévention cardio-vasculaire

Baisse durable du LDL-cholestérol avec une thérapie d'édition de gène

Publié le mercredi 27 mai 2026

Une thérapie d'édition de gène destinée à modifier le récepteur PCSK9 a permis d'obtenir une baisse importante du taux de LDL-cholestérol chez des personnes hypercholestérolémiques, ouvrant l'espoir d'une baisse durable du risque cardiovasculaire avec un traitement unique.

Ce résultat encore très préliminaire est issu d'une étude de phase Ib avec le produit VERVE-102 (Verve Therapeutics, groupe Lilly) dont les résultats ont été présentés lundi au congrès de l'European Atherosclerosis Society (EAS) à Athènes et ont été publiés en ligne par le New England Journal of Medicine (NEJM).

Dans la publication, Scott Vafai de Verve Therapeutics et ses collègues rappellent que si on dispose de plusieurs classes de médicaments hypocholestérolémiants efficaces -dont des molécules ciblant PCSK9-, ceux-ci ont un effet modéré sur le risque d'événement cardiovasculaire. Une méta-analyse des grands essais cliniques sur les statines a montré une baisse de 22 % du risque après cinq ans de traitement. Et c'est encore moins en pratique clinique en raison des arrêts de traitements.

Par comparaison, il a été découvert il y a une vingtaine d'années une mutation génétique, dans le gène PCSK9, qui, en diminuant massivement la quantité de PCSK9 produite, diminue de 88 % le risque cardiovasculaire des personnes porteuses de cette mutation. Ce bénéfice très important est lié au fait que, grâce à la mutation, le taux de LDL-cholestérol est durablement diminué.

L'objectif du VERVE-102 est de mimer l'effet de cette mutation naturelle en créant, via un système d'édition du génome de type CRISPR-Cas9, une mutation inactivant PCSK9. Le produit consiste en une nanoparticule qui va apporter jusqu'au foie -site de production de la protéine PCSK9- un ARN permettant de produire une protéine qui modifie une base de l'ADN, avec un deuxième ARN servant de guide pour faire la modification au bon endroit.

Une première étude pilote, HEART-1, avec un produit antérieur, VERVE-101, avait donné des résultats encourageants mais il n'y avait alors qu'un suivi de 90 ou 180 jours selon les doses (cf dépêche du 21/11/2023 à 17:26). Les résultats de la nouvelle étude, HEART-2, présentés à Athènes vont jusqu'à un an pour une partie des patients inclus.

Les 35 patients, dont le taux moyen de LDL-cholestérol (alors qu'ils étaient sous traitement par statine, à haute dose pour la majorité, +/- ézétimibe) était de 1,29 g/l, ont reçu six doses différentes de VERVE-102, injectées une seule fois par voie intraveineuse.

Une réduction de PCSK9 a été observée, cette réduction allant selon la dose de 51 % à 88 %.

Parallèlement, une réduction du LDL-C allant de 9 % à 62 % était obtenue.

En valeur absolue, à la plus forte dose, la baisse de LDL-C était de 0,78 g/l.

Chez les 15 participants pour lesquels on disposait d'un suivi d'au moins un an, l'effet était durable.

Cette baisse de 62 % est similaire à ce qui est obtenu avec des anti-PCSK9, mais ces traitements nécessitent d'être donnés régulièrement, rappellent les auteurs.

Ils estiment que si cette baisse est bien maintenue à long terme, après 20 ans, cela permettra de diviser par plus d'un facteur sur deux le risque cardiovasculaire.

Aucune toxicité dose-limitante n'a été détectée (contrairement à VERVE-101 dont le développement avait été arrêté en raison d'une complication chez un patient). Il y a eu essentiellement des réactions légères et modérées au point d'injection et des élévations transitoires de transaminases.

(NEJM, publication en ligne du 25 mai)

Source :

APM News

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