Prise en charge thérapeutique de la neuropathie amyloïde familiale à transthyrétine

I. Traitements modificateurs de la maladie

1.1 Rappels physiopathologiques

La transthyrétine est principalement synthétisée par le foie^1,2. Dans une situation normale, elle se stabilise sous la forme d’un tétramère. Les mutations pathogènes confèrent une instabilité de ce tétramère. Les monomères forment les dépôts amyloïdes, notamment dans les nerfs périphériques, à l’origine de la neuropathie.

1.2 Transplantation hépatique

La transplantation hépatique est le traitement historique³. L’objectif est de remplacer la production de transthyrétine mutée par de la transthyrétine sauvage du greffon. À long terme, ce traitement a permis d’améliorer la survie, mais n’empêche pas la progression de la neuropathie, probablement du fait que la transthyrétine sauvage complète les dépôts amyloïdes déjà formés. De plus, la morbidité associée à ce traitement est importante.

1.3 Stabilisateurs du tétramère

La stabilisation du tétramère de transthyrétine a pour but de limiter la formation des dépôts amyloïdes. Le tafamidis est le seul disponible en France. Son efficacité a été montrée contre placebo dans un essai de phase III⁴, puis en vie réelle, au stade précoce de la neuropathie⁵. Néanmoins, il ne semble pas empêcher la progression de la neuropathie à un stade plus avancé⁶.

1.4 Silençage génique

Les thérapies plus récentes ont pour objectif de supprimer la production de la transthyrétine. La transthyrétine a pour rôle le transport de la vitamine A et son absence nécessite une supplémentation en vitamine A.

Le patisiran est un ARN interférent qui cible spécifiquement la synthèse de transthyrétine au niveau hépatique. Il est administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. L’étude APOLLO de phase III a montré son efficacité sur un score composite (clinique et électrophysiologique) : à 18 mois, 56 % des patients traités étaient améliorés, contre 4 % sous placebo⁷. Ces données en font le traitement de choix pour les neuropathies au stade avancée.

Dans l’essai HELIOS-A, le vutrisiran, administré par voie sous-cutanée tous les 3 mois, a une efficacité comparable, avec une tolérance excellente⁸. Il est actuellement disponible en accès précoce, et ses indications doivent être définies.

L’inotersen est un oligonucléotide anti-sens qui empêche la synthèse de transthyrétine en se fixant à son ARNm. Il est administré par voie sous-cutanée toutes les semaines. L’essai de phase III NEURO-TTR a montré un ralentissement de la progression de la neuropathie dans le groupe traité contre le groupe placebo à 15 mois⁹. Néanmoins, les risques rapportés de thrombopénie et de glomérulonéphrite en font un traitement de deuxième intention en cas de contre-indication au patisiran.

1.5 Pistes futures

Un autre oligonucléotide anti-sens (eplontersen) est en cours de développement. La thérapie génique, par modification du génome par CRISPR-Cas9, reste la piste la plus attendue, pour supprimer définitivement la production de transthyrétine à un stade précoce de la maladie¹⁰. Les anticorps anti-ATTR (NI006), destinés à enlever les dépôts amyloïdes déjà formés, seront d’abord évalués sur des critères cardiologiques¹¹.

II. Traitements symptomatiques

2.1 Traitement antalgique

Des recommandations françaises ont été publiées pour la prise en charge des douleurs neuropathiques¹². Du fait de la cardiopathie et de la dysautonomie, certains traitements usuellement prescrits doivent donc être évités. La gabapentine et la duloxetine sont alors les traitements à privilégier pour les douleurs diffuses. Les patchs de lidocaïne peuvent être utilisés pour les douleurs focales.

2.2 Traitement de la dysautonomie

Le traitement de la dysautonomie est clé pour l’amélioration de la qualité de vie du patient¹³. Néanmoins, tout traitement introduit pour un symptôme peut aggraver un autre élément de la dysautonomie.

Pour l’hypotension orthostatique, on propose des mesures hygiéno-diététiques, de la midodrine, voire de la fludrocortisone, si la cardiopathie le permet. Les troubles digestifs peuvent être hauts (gastroparésie) ou bas (troubles du transit) et nécessitent souvent une expertise.

Conclusion

Les traitements innovants ont modifié le pronostic fonctionnel de la neuropathie amyloïde familiale à transthyrétine ces dernières années. Le conseil génétique doit permettre d’identifier les porteurs, afin de les traiter le plus précocement possible dès le début de la maladie.

Références

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12. Moisset X, Bouhassira D, Avez Couturier J, Alchaar H, Conradi S, Delmotte MH, et al. Pharmacological and non-pharmacological treatments for neuropathic pain: Systematic review and French recommendations. Revue Neurologique 2020;176:325–52. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2020.01.361.
13. Gendre T, Planté-Bordeneuve V. Strategies to improve the quality of life in patients with hereditary transthyretin amyloidosis (hATTR) and autonomic neuropathy. Clin Auton Res 2019;29:25–31. https://doi.org/10.1007/s10286-019-00624-w.

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