4 minutes de lecture
Intérêt du géranylgéranylacétone dans le traitement de l’insuffisance cardiaque à FEVG préservée : étude GLADIATOR
Publié le vendredi 23 mai 2025
Poitiers
Franck Yannis Kouikani Kouikani
Interne en cardiologie - Joigny
En direct du congrès de l'HFA 2025
Messages clés
- L’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEP) représente la moitié des insuffisances cardiaques et pèse pour 2% du budget santé de l’UE. Seuls les SGLT2i et le Finérénone ont prouvé leur efficacité à diminuer la morbi-mortalité dans l’ICFEP
- Le GGA est un ancien médicament anti-ulcéreux en vente libre. Il module l’expression des Heat Shock Proteins et augmente la bioactivité du NO endothélial, deux mécanismes visant à réduire la rigidité myocardique et donc à améliorer la fonction diastolique
- Dans l’étude GLADIATOR, le GGA n’a pas montré de bénéfice sur la fonction diastolique du ventricule gauche, ni sur la fonction endothéliale
- Ce résultat neutre peut s’expliquer par le recrutement de patients au stade modéré d’ICFEP (taux de NT-proBNP relativement bas), par le faible effectif (N=39), par des critères de jugement inadaptés, et/ou par l’absence d’efficacité du GGA dans cette indication
Introduction
L’ICFEP représente la moitié des insuffisances cardiaques, avec des options thérapeutiques limitées.
Seuls les inhibiteurs des SGLT2 et la finérénone ont démontré un bénéfice sur la morbi-mortalité.
Le géranyl-géranylacétone (GGA), également connu sous les noms de teprenone, Selbex ou Selbelle, est un médicament anti-ulcéreux en vente libre en Asie depuis 1984.
Les études précliniques montrent qu’il stimule les protéines de choc thermique (HSP) dans les cellules cardiaques, induisant ainsi :
- Une amélioration de la compliance myocardique
- Une amélioration de la fonction endothéliale
- Une amélioration de la fonction diastolique du VG, du temps de relaxation intraventriculaire, de la compliance du sarcomère
Compte tenu de ces résultats précliniques et l’innocuité du GGA utilisé de longue date dans d’autres indications, un essai clinique de phase II « preuve de concept » a été mené d’emblée.
Méthodologie et résultats
Methode
L’étude GLADIATOR est un essai multicentrique de phase II, randomisé, en double aveugle, avec un plan croisé (cross-over).
Population : patients ≥ 50 ans, avec HFpEF (FEVG ≥ 50 %), NYHA II–III, présentant des signes de dysfonction diastolique (HFA-PEFF ≥ 5, H₂FPEF ≥ 6 ou critères échographiques/ hémodynamiques selon les recommandations ESC 2021).
Courant 2023, 50 patients ont été dépistés, 43 randomisés, et 39 analysés per protocole (4 exclus : 1 décès, 1 arrêt, 2 non-adhérence).
Randomisation : 1:1 vers GGA 300 mg/j ou placebo, sur deux périodes de 3 mois en cross-over, avec une interruption thérapeutique de 3 semaines entre les périodes de traitement.
Les critères de jugement primaires étaient :
- La fonction diastolique du VG, évaluée par le rapport E/E′ au Doppler tissulaire
- La fonction endothéliale, mesurée par l’indice d’hyperhémie réactive (EndoPAT)
Les critères secondaires comprenaient :
- Les paramètres échocardiographiques (volumes, FEVG, Doppler...)
- Les biomarqueurs (NT-proBNP, hs-TnT) ;
- La fonction rénale (débit plasmatique, filtration glomérulaire)
- La tolérance à l’effort (Test de marche 6-minute)
- La qualité de vie (questionnaires KCCQ)
- L’essai était considéré comme positif si l’un des deux critères principaux obtenait une p-value < 0,025, ou si les deux affichaient une p-value < 0,05
Résultats
Les caractéristiques des patients sont présentées en Figure 1. A noter un taux de NT-proBNP moyen relativement bas (238 pg/mL).
Figure 1 : caractéristiques cliniques des patients et leurs traitements
Les résultats des critères primaires (Figure 2) montraient :
- Un rapport E/E′ : GGA 8,07 ± 1,5 vs placebo 8,31 ± 1,6 (p = 0,46)
- Un index d’hyperhémie réactive moyen à 2,15 ± 0,6 dans le groupe GGA vs 2,13 ± 0,5 dans le groupe placebo (p = 0,92) ne suggérant pas de bénéfice du GGA sur la fonction endothéliale
Figure 2 : résultats de critère primaire (RHI = reactive hyperemia index)
Les résultats secondaires ne montraient pas de différences significatives sur :
- Les volumes VG, la FEVG, le NT-proBNP ; le débit de filtration rénal (tendance à la baisse sous GGA, p = 0,08) ; le test de marche de 6 minutes (6MWT) ; les scores de qualité de vie (QoL)
- On recensait un décès (non imputable à l’essai) et une incidence similaire d’effets indésirables dans les deux groupesGLADIATOR ne démontre pas de bénéfice du GGA sur la fonction diastolique ni sur la fonction microvasculaire dans la population sélectionnée.Plusieurs facteurs peuvent expliquer ces résultats neutres : Hétérogénéité phénotypique des ICFEP (fibrose, inflammation, dysfonction microvasculaire), diluant l’effet potentiel du GGA.Dose et durée : la dose de 300 mg/j peut être insuffisante pour induire un effet durable sur l’expression des HSP et la signalisation NO dans le myocarde humain, comparé aux modèles animaux. Critères d’évaluation : bien que validés, E/E′ et RHI pourraient manquer de sensibilité pour détecter de subtiles modifications de la compliance myocardique et de la fonction microvasculaire.
Discussion
GLADIATOR ne démontre pas de bénéfice du GGA sur la fonction diastolique ni sur la fonction microvasculaire dans la population sélectionnée.
Plusieurs facteurs peuvent expliquer ces résultats neutres : Hétérogénéité phénotypique des ICFEP (fibrose, inflammation, dysfonction microvasculaire), diluant l’effet potentiel du GGA.
Dose et durée : la dose de 300 mg/j peut être insuffisante pour induire un effet durable sur l’expression des HSP et la signalisation NO dans le myocarde humain, comparé aux modèles animaux. Critères d’évaluation : bien que validés, E/E′ et RHI pourraient manquer de sensibilité pour détecter de subtiles modifications de la compliance myocardique et de la fonction microvasculaire.
Conclusion
Le GGA n’a pas amélioré le rapport E/E′ ni l’indice d’hyperémie réactive chez les patients ICFEP, et n’a montré aucun bénéfice sur les critères secondaires.
Dans la même thématique
Articles les plus lus
La thérapie génique dans l’insuffisance cardiaque à FEVG réduite : premiers pas prometteurs
Publié le mardi 27 mai 2025
Nex-Z : une révolution génique contre l’amylose cardiaque à transthyrétine
Publié le vendredi 23 mai 2025