Nex-Z : une révolution génique contre l’amylose cardiaque à transthyrétine

Publié le vendredi 23 mai 2025

Mahmoud Armenoulitch Hicham

Paris

Emmanuelle Berthelot

Cardiologie - Insuffisance cardiaque - Le Kremlin-Bicêtre

En direct du congrès de l'HFA 2025

D'après l'étude : CRISPR gene editing with nexiguran ziclumeran in ATTR cardiomyopathy: treatment effect in hereditary vs. wild-type disease

Messages clés

Nexiguran ziclumeran, dit Nex-Z, est un nouvel agent basé sur la technologie d’édition génique CRISPR.

Une injection unique a démontré une réduction profonde, rapide et soutenue du taux sérique de TTR, tant chez les patients présentant la forme sauvage que la forme variant ATTR.

Nex-Z est associé à une évolution clinique plus favorable, traduite par une amélioration de la capacité fonctionnelle et des biomarqueurs.

Introduction

La cardiomyopathie à transthyrétine amyloïde (ATTR) est une pathologie affectant la structure et la fonction cardiaque, menant à l’insuffisance cardiaque et au décès. Sa physiopathologie repose sur le dépôt d’amyloïde TTR dans le myocarde. Les traitements actuels incluent des stabilisateurs de TTR tels que le tafamidis.

L’essai HELIOS-B, publié en août 2024, a montré qu’un modulateur d’ARN (vutrisiran) réduisant la production hépatique de transthyrétine diminuait significativement la mortalité toutes causes et les événements d’insuffisance cardiaque. Nex-Z représente une approche innovante, utilisant CRISPR pour inactiver directement le gène TTR.

Cet essai de phase I vise en premier lieu à évaluer l’efficacité biologique de Nex-Z via la quantification des taux sériques de TTR, et en second lieu à explorer la corrélation clinique, mesurée par le test de marche de six minutes (6MWT), le score Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), les dosages de troponines et de NT-proBNP.

Méthodologie et résultats

Population : 36 patients adultes avec cardiomyopathie ATTR avancée (50 % en NYHA III, 33 % variante ATTR).
Conception : étude ouverte en deux phases, dose unique IV.
- 3 patients à 1 mg/kg
- 9 patients à 0,7 mg/kg
- 24 patients à dose fixe de 55 mg
Suivi : 12 mois post-injection.
Objectifs principaux : sécurité, tolérance et pharmacodynamie (baisse des taux sériques de TTR).
Objectifs secondaires : efficacité clinique (6MWT, KCCQ), troponines, NT-proBNP.

Les résultats montrent une diminution moyenne de 85,4 % des taux de TTR dès les deux premiers mois, maintenue jusqu’à 12 mois, chez les formes sauvage et variant. Sur le plan clinique, le score KCCQ a augmenté d’une médiane de 7,5 points, 50 % des patients ont amélioré leur classe NYHA, et les taux de troponines et de NT-proBNP sont restés stables, contrastant avec l’aggravation attendue chez les patients ATTR variant. Ces données attestent de l’efficacité biologique et d’un signal d’efficacité clinique, même si des études complémentaires sont nécessaires pour préciser les indications en cardiomyopathie ATTR.

Conclusion

Nexiguran ziclumeran (Nex-Z) induit une réduction rapide, profonde et durable de la TTR sérique, tant sur les formes sauvages que variant d’ATTR. Il s’accompagne d’une progression clinique plus favorable, mesurée par l’amélioration de la capacité fonctionnelle et la stabilité des biomarqueurs. Des investigations complémentaires sont requises pour confirmer ces résultats et définir au mieux son rôle en pratique clinique.

Figure 1

Figure 2

Références

^{Fontana M, Solomon SD, Kachadourian J, Walsh L, Rocha R, Lebwohl D, et al. CRISPR-Cas9 Gene Editing with Nexiguran Ziclumeran for ATTR Cardiomyopathy.}^{New England Journal of Medicine}^{. 2024;391(23):2231–2241. doi:10.1056/NEJMoa2412309.}^PMC+7

Toute l'actualité de l'HFA 2025