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Plozasiran dans l’hypertriglycéridémie sévère : moins de triglycérides et de pancréatites aiguës dans les essais SHASTA-3 et SHASTA-4
ESC 2026
Publié le lundi 31 août 2026
Poitiers - Angoulême
D’après les essais SHASTA-3 et SHASTA-4, présentés par le Pr Gerald F. Watts (University of Western Australia, Perth) à l’ESC 2026, session Hot Line 9.
Messages clés
- L’hypertriglycéridémie sévère (triglycérides ≥ 5 g/L) touche environ 1 % de la population et expose à la pancréatite aiguë, mal prévenue par les traitements actuels.
- Le plozasiran, ARN interférent ciblant l’apolipoprotéine C-III en une injection trimestrielle, réduit les triglycérides d’environ 80 % dès 3 mois, de façon soutenue à 12 mois ; plus de 90 % des patients passent sous 5 g/L.
- Les pancréatites aiguës sont réduites d’environ 80 % ; chez les patients avec antécédent de pancréatite, le risque relatif est de 0,09, soit 3 patients à traiter pour éviter un événement en un an.
- Tolérance favorable, sans thrombopénie ni signal hépatique ; une dégradation du contrôle glycémique est plus fréquente sous traitement.
Objectif des essais SHASTA-3 et SHASTA-4
L’hypertriglycéridémie sévère (triglycérides ≥ 5 g/L) touche environ 1 % de la population et expose à la pancréatite aiguë, souvent récidivante et parfois mortelle. Règles hygiéno-diététiques, fibrates et oméga-3 laissent une large part des patients au-dessus du seuil, sans prévention démontrée du risque pancréatique.
L’apolipoprotéine C-III, sécrétée par l’hépatocyte, freine la clairance des lipoprotéines riches en triglycérides en inhibant la lipoprotéine lipase et la captation hépatique des remnants ; ses variants perte de fonction protègent du risque coronaire. Le plozasiran, petit ARN interférent adressé à l’hépatocyte, dégrade son ARN messager en une injection trimestrielle. Approuvé par la FDA dans le syndrome de chylomicronémie familiale (PALISADE), il restait à démontrer son bénéfice clinique dans l’hypertriglycéridémie sévère au sens large.
Méthodologie
SHASTA-3 (446 patients) et SHASTA-4 (311 patients) sont deux essais de phase III jumeaux, randomisés en double aveugle dans 24 pays. Les adultes présentant des triglycérides à jeun ≥ 5 g/L sous traitement conventionnel étaient randomisés 2:1 entre plozasiran 25 mg et placebo, en quatre injections sous-cutanées trimestrielles sur 12 mois.
Le critère principal était la variation médiane des triglycérides à 12 mois ; les pancréatites aiguës adjudiquées faisaient l’objet d’une analyse poolée préspécifiée. Une extension en ouvert de 24 mois est en cours.
Résultats
Au total, 757 patients ont été inclus (âge moyen 53 ans, 22 % de femmes). À 12 mois, les triglycérides baissaient de 79 % dans SHASTA-3 et de 81 % dans SHASTA-4, contre 27 % sous placebo (p < 0,0001 dans les deux essais), dès le troisième mois et de façon soutenue. Plus de 90 % des patients traités passaient sous le seuil de 5 g/L et sortaient ainsi de l'hypertriglycéridémie sévère, contre environ la moitié sous placebo (SHASTA-3 : 91 % vs 51 %, OR 8,2, IC 95 % : 4,8–14, p < 0,0001 ; SHASTA-4 : 93 % vs 50 %, OR 9,4, IC 95 % : 4,8–19, p < 0,0001).
Plus de la moitié atteignaient même des triglycérides normaux, sous 1,5 g/L, contre presque aucun patient sous placebo (SHASTA-3 : 52 % vs 8 %, OR 12, IC 95 % : 6,2–23, p < 0,0001 ; SHASTA-4 : 55 % vs 2 %, OR 52, IC 95 % : 13–216, p < 0,0001).
Dans l'analyse poolée, les pancréatites aiguës étaient réduites de 78 % (p = 0,0077 pour l'incidence totale des événements). Chez les patients avec antécédent de pancréatite, le bénéfice était maximal, avec 3 patients à traiter pendant un an pour éviter un événement (n = 95 ; RR 0,09, IC 95 % : 0,02–0,41, p = 0,002).
La tolérance était comparable au placebo, sans thrombopénie ni signal hépatique (arrêts pour effet indésirable 1,4 % contre 0,8 %). A noter une dégradation du contrôle glycémique plus fréquente sous traitement (14 % contre 8,7 %).
Figure 1 : Variation médiane des triglycérides par rapport à l'inclusion (Q1–Q3) sur 12 mois, SHASTA-3 et SHASTA-4.
Références bibliographiques
1. Watts GF, Ballantyne CM, Blanco Echevarria A, et al. Plozasiran for severe hypertriglyceridemia and risk of pancreatitis: the SHASTA-3 and SHASTA-4 pivotal trial 12-month results. Hot Line 9, ESC Congress 2026, 30 août 2026, Munich.
2. Watts GF, Rosenson RS, Hegele RA, et al. Plozasiran for managing persistent chylomicronemia and pancreatitis risk. N Engl J Med. 2025;392:127–137.
3. Ballantyne CM, Vasas S, Azizad M, et al. Plozasiran, an RNA interference agent targeting APOC3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024;391:899–912.
4. Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, et al. Olezarsen for managing severe hypertriglyceridemia and pancreatitis risk. N Engl J Med. 2026;394:429–441.
Conclusion
- Le plozasiran administré tous les 3 mois réduit les triglycérides et les événements de pancréatite aiguë chez les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère, en complément du traitement conventionnel et du régime.
- La réduction des triglycérides, d'environ 80 %, est obtenue dès 3 mois et maintenue sur 12 mois, avec une réduction associée du risque de pancréatite aiguë d'environ 80 %.
- Plus de 90 % des patients sous plozasiran atteignent des triglycérides inférieurs à 5 g/L (5,6 mmol/L) et plus de 50 % des triglycérides inférieurs à 1,5 g/L (1,7 mmol/L).
- Le plozasiran réduit le risque de pancréatite aiguë sur l'ensemble du spectre des triglycérides, y compris dans les sous-groupes à haut risque : de 91 % chez tous les patients avec antécédent de pancréatite aiguë et de 100 % dans le sous-groupe au risque le plus élevé (triglycérides ≥ 8,8 g/L [10 mmol/L] avec antécédent de pancréatite aiguë).
- Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.
SHASTA-3 et SHASTA-4 démontrent ainsi pour la première fois, en phase III et dans l'hypertriglycéridémie sévère au sens large, que l'inhibition de l'apolipoprotéine C-III réduit un événement clinique et non seulement un biomarqueur : 80 % de triglycérides en moins, 80 % de pancréatites en moins. Le gradient de bénéfice désigne la cible prioritaire (les patients ayant déjà fait une pancréatite). Face à l'olezarsen, antisens mensuel, la posologie trimestrielle et l'absence de thrombopénie sont deux arguments différenciants. Le nombre absolu d'événements de pancréatite reste toutefois modeste sur 12 mois, ce qui fragilise les estimations dans les sous-groupes. Sous réserve de l'extension en ouvert et de son accès en Europe, le plozasiran pourrait devenir le premier traitement ciblé de l'hypertriglycéridémie sévère.
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