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Prévention cardio-vasculaire

PACIFIC-STROKE : un inhibiteur du facteur XIa (Asundexian) en phase 2 pour la prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux ischémiques non cardio-emboliques

Publié le lundi 29 août 2022

Emmanuelle Lointier

Auteur :
Emmanuelle Lointier
Membre du Collège des Cardiologues en Formation,
Toulouse

Théo Pezel

Relecteur :
Théo Pezel
Membre du Collège des Cardiologues en Formation,
Paris

Albert Hagège

Sous la supervision de :
Albert Hagège
Président du Comité Éditorial de Cardio-online,
Paris

En direct de l'ESC Congress 2022

D'après la présentation d'Ashkan Shoamanesh (Hamilton, Canada) : "PACIFIC-STROKE - Phase 2 Program of AntiCoagulation via Inhibition of FXIa by the oral Compound BAY 2433334 – non-cardioembolic STROKE study"

Messages clés

  • Absence de réduction du critère composite incluant la récurrence d’AVC silencieux ou symptomatique à 6 mois avec l’adjonction de l’Asundexian à la monothérapie antiagrégante habituelle.
  • Pas de surrisque hémorragique retrouvé dans le cadre de l’utilisation de l’Asundexian.
  • Nécessité de la validation de ces résultats dans le cadre d’une étude de phase 3 appropriée.

 En cas de positivité d’un essai de phase 3, l’Asundexian pourrait se joindre à la mono-antiagrégation plaquettaire dans le cadre de la prévention secondaire des AVC ischémiques.

Introduction

L’antiagrégation plaquettaire au long cours est recommandée au décours d’un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique, en vue de réduire le risque de récidive. Malgré cela, les récidives demeurent fréquentes, et un lien a été montré entre la récurrence d’événements ischémiques cérébraux et le déclin cognitif et fonctionnel au décours.

Alors que l’étude COMPASS a démontré l’intérêt de l’introduction d’une anticoagulation faible dose en sus de l’antiagrégation plaquettaire dans la réduction des évènements cardiovasculaires, ceci s’est fait au prix d’une augmentation du risque hémorragique.

Actuellement, des molécules inhibitrices du facteur XIa ont été développées, dans la continuité des observations retrouvées dans le cadre des déficits congénitaux du FXIa, à savoir une diminution du risque thromboembolique, sans surrisque hémorragique1.

C’est dans ce cadre que s’inscrit l’étude PACIFIC-Stroke, un essai de phase 2 pour l’Asundexian, visant à étudier la sécurité de la molécule concernant les événements hémorragiques, l’efficacité pour la prévention de la récidive et un effet dose dépendant. 

Méthodologie et résultats

Cette étude prospective de phase 2, randomisée, en double aveugle, contre placebo, visait à étudier la dose efficace concernant l’Asundexian, via une analyse d’efficacité et de sécurité de la molécule.

PACIFIC-Stroke est un essai multicentrique, ayant pris place au sein de 196 sites dans 23 pays, et a inclus les patients présentant un AVC non cardio-embolique, moins de 48h après le début des symptômes, entre juin 2020 et juillet 2021.

Le critère de jugement principal était un critère composite incluant l’incidence des AVC silencieux détectés par une IRM à six mois, et la récurrence d’un AVC ischémique symptomatique à 6 mois ; et ceci pour les différentes doses d’Asundexian – 10, 20 ou 50 mg.

Le critère de sécurité était également composite, incluant le recueil d’évènements hémorragiques tels que définis par l’ISTH2 et les évènements hémorragiques non majeurs cliniquement pertinents.

Les critères de jugement secondaires incluaient l’incidence des récurrences d’AVC, l’AVC ischémique, la mort d’origine cardiovasculaire ou l’infarctus du myocarde (IDM), ainsi que la mortalité toute cause.

Un total de 1808 patients ont ainsi été randomisés entre un bras recevant l’Asundexian 10, 20 ou 50 mg versus un bras recevant un placebo, en plus de l’antiagrégant plaquettaire habituellement prescrit.

La population d’échantillon obtenue était de 67 ans en moyenne, dont 37 % de femmes, majoritairement hypertendues, atteintes pour presque un tiers de diabète, 28 %, et présentant un AVC ischémique peu symptomatique – score NIHSS 3 +- 2.

Avec 87 évènements dans le groupe placebo, et 86, 99 et 90 évènements respectivement pour les groupes Asundexian 10, 20 et 50 mg, il n’a pas été retrouvé de réduction de dose dépendante du critère de jugement principal, avec une différence -0,68, p = 0,8 à six mois.

Concernant la sécurité de l’Asundexian, il n’a pas été retrouvé d’augmentation significative du nombre d’événements hémorragiques au cours de l’étude.

On note en ce qui concerne les analyses secondaires réalisées à visée exploratoire, un résultat significatif en faveur d’une réduction du critère composite principal dans le groupe Asundexian 50 mg (HR 0,64, IC 95% : 0,41 – 0,98).

Conclusion

À partir de cette étude de phase 2, nous pouvons conclure que l’inhibition du facteur XIa par Asundexian n’a pas réduit le critère composite d’AVC ischémique silencieux ou d’AVC ischémique symptomatique à 6 mois, et il n’a pas non plus été mis en évidence d’effet dose dépendant.

Primary Efficacy Outcome

Figure 1. PACIFIC-TROKE primary efficacy outcome

Source: présentation d'Ashkan Shoamanesh (Hamilton, Canada), ESC 2022

La sécurité de la molécule est pour le reste satisfaisante, avec une absence d’augmentation significative d’événements hémorragiques, bien que nous n’ayons pas le détail des événements majeurs et mineurs.

Primary Efficacy Outcome

Figure 2. PACIFIC-TROKE bleeding outcomes

Source: présentation d'Ashkan Shoamanesh (Hamilton, Canada), ESC 2022

Ce résultat pourrait être expliqué au moins en partie par le faible score NIHSS des patients inclus, qui ne parait pas représentatif de la population cible, et suggérant possiblement un intérêt à une randomisation stratifiée en vue d’une étude de phase 3.

Références bibliographiques

  1. Piccini JP, Caso V, Connolly SJ, et al. Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study. Lancet. 2022;399:1383–1390.
  2. Franco L, Becattini C, Beyer-Westendorf J, Vanni S, Nitti C, Re R, Manina G, Pomero F, Cappelli R, Conti A, Agnelli G. Definition of major bleeding: Prognostic classification. J Thromb Haemost. 2020;18(11):2852-2860. doi: 10.1111/jth.15048.

Pour en savoir plus, consultez les Hotlines complètes, en langue anglaise, présentées lors de l'ESC 2022 :

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