FOURIER-OLE : l’Evolocumab suivi pendant presque 8 ans confirme la sécurité et l’efficacité sur la mortalité et les évènements cardiovasculaires, mais le retard n’est pas rattrapé

Messages clés

• Le programme d’extension en ouvert (OLE) de FOURIER-OLE permet la plus longue durée de suivi de patients sous Evolocumab (anti-PCSK9), avec un suivi médian de plus de 5 ans.
• Ce programme conforte les données sur l’innocuité de l’Evolocumab au long cours.
• L’Evolocumab diminue la mortalité cardiovasculaire de 20 %, et les évènements cardiovasculaires de 15 %, avec un effet qui se poursuit et s’accroit dans le temps, confirmant, si cela était nécessaire, l’efficacité des taux très bas de LDL-cholestérol (le fameux « lower is better »).
• Les patients ayant pris dès le début le traitement par anti-PCSK₉ sont à moindre risque d’évènement cardiovasculaire, et le retard pris par les patients initialement inclus dans le groupe placebo n’est jamais rattrapé au cours de l’étude (« earlier is better »).

Introduction

L’Evolocumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre la pro-protéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK₉), dont l’efficacité sur la diminution du LDL cholestérol et la réduction des évènements cardiovasculaires, avec un bon profil de tolérance et de sécurité, avaient déjà été démontrés.

L’essai contrôlé randomisé international FOURIER¹ avait montré une baisse du LDL cholestérol et des évènements cardiovasculaires contre placebo, avec des données rassurantes quant au profil de sécurité et de tolérance ; sans parvenir toutefois à retrouver un effet sur la mortalité.

Pour être randomisé dans cette étude, les patients devaient présenter une atteinte cardio-vasculaire d’athérosclérose et une dyslipidémie non contrôlée (LDL cholestérol > 70 mg/L ou non HDL cholestérol > 100 mg/dL) sous traitement hypolipémiant optimal, avec un suivi médian de 2,2 ans.

Les données étaient encourageantes, puisque c’étaient les patients traités le plus longtemps (> 3 ans) qui tiraient le plus de bénéfice de ce traitement. De plus, si l’on se souvient des essais sur les autres traitements hypolipémiants ; les effets des statines² étaient les plus spectaculaires après 4-5 ans de traitement, et l’Ezetimibe³ après 6 ans de suivi médian.

C’est pourquoi le programme d’extension en ouvert FOURIER-OLE (Open Label Extension Program) a été prévu, afin d’obtenir des résultats à long terme sur la sécurité, la tolérance, le bilan lipidique, et les évènements cardiovasculaires des patients sous Evolocumab.

Méthodologie et résultats

Méthodologie

Parmi les sites de recrutement de l’étude FOURIER, certains centres avaient l’opportunité de proposer l’inclusion au programme d’extension en ouvert (FOURIER-OLE) aux patients ayant eu une participation complète à l’étude FOURIER (qu’ils aient été inclus dans le bras traitement ou dans le bras contrôle).

Tous les patients ayant accepté de participer à ce programme ont été traités par une injection sous-cutanée d’Evolocumab (soit 140 mg /2 semaines soit 420 mg / mois à la liberté du patient), en ouvert, et ce, indépendamment du bras dans lequel ils avaient été randomisés dans l’étude FOURIER. Les données étaient censurées 30 jours après la dernière prise de médicament, ou à la fin de l’étude, et l’analyse des évènements cardiovasculaires, réalisée sous le contrôle d’un comité d’adjudication, était réalisée en intention de traiter (ITT).

Les patients dans le groupe testé pouvaient recevoir, au choix, soit 140 mg / 2 semaines, soit 420 mg / mois en auto-injection. Une visite de suivi était prévue à 12 semaines, puis toutes les 24 semaines, avec une évaluation clinique et biologique, en particulier lipidologique.

Le critère de jugement principal était la survenue d’effets secondaires alors qu’était analysé de manière exploratoire le taux LDL cholestérol, la survenue d’évènements cardiovasculaires (sous la forme d’un composite « Décès cardiovasculaire (CV) ou IDM ou AVC ou hospitalisation pour angor instable ou revascularisation coronaire », et, de manière individuelle, les décès CV et IDM ou AVC).

Résultats

Au total, 6 663 patients ont pu être inclus dans FOURIER-OLE (environ 2/3 provenant de centres européens et 1/3 des USA), avec un suivi médian de 5 ans. À noter que 15 % des patients n’ont pas complété le programme d’extension jusqu’à son terme.

Sur le critère de sécurité,

Pas de différence significative sur les effets secondaires majeurs (découverte d’un diabète, AVC hémorragique, évènement neurocognitif, évènement musculaire) au cours du suivi, comparativement au groupe contrôle de FOURIER.

Sur le bilan lipidique,  

Le LDL cholestérol médian est passé de 91 mg/dL à l’inclusion à 29 mg/dL pour le groupe testé, et 89 mg/dL (avec une différence statistiquement significative vs. placebo) à la fin de l’étude FOURIER.

À 12 semaines, il était à 30 mg/dL, et sensiblement similaire selon le groupe initial de randomisation.

Pour les patients qui avaient été randomisés dans le groupe Evolocumab, le taux de LDL cholestérol s’est maintenu, alors que dans le groupe qui avait reçu le placebo, le taux de LDL cholestérol a rapidement rejoint des patients traités précocement (dans le groupe randomisé initialement dans le bras Evolocumab).

Il a également été observé une diminution du taux de non HDL cholestérol et de l’apolipoprotéine B.

Sur les évènements cardiovasculaires,

Les participants qui avaient été randomisés initialement dans le bras traitement par rapport à ceux du groupe placebo présentaient un risque 15 % plus faible (HR = 0,95 [0,75-0,96], p = 0,008) d’évènements cardiovasculaires (mortalité CV ou IDM ou AVC ou hospitalisation pour angor instable ou revascularisation), 20 % plus faible de mortalité CV ou IDM ou AVC (HR = 0,80 [0,68-0, 93], p = 0,003) et 23 % plus faible de mortalité CV (HR = 0,77 [0,60-0,99], p = 0,04).

Figure 1 : Efficacité dans FOURIER et FOURIER-OLE sur les taux LDL- cholestérol
Source: présentation de Michelle O'Donoghue (Boston, United States of America), ESC 2022

Figure 2 : Efficacité dans FOURIER et FOURIER-OLE sur les évènements CV (A) et sur la mortalité CV (B)

Source: présentation de Michelle O'Donoghue (Boston, United States of America), ESC 2022

Certaines études supposaient que des taux très bas de LDL cholestérol seraient susceptibles d’exposer à une augmentation d’un risque d’AVC hémorragique et à des complications neurocognitives, mais cet essai ne conforte pas ces données, et se montre tout à fait rassurant avec un suivi au long cours.

Conclusion

• Le programme d’extension en ouvert montre un bon profil de sécurité et de tolérance de l’Evolocumab au long cours, avec un recul d’environ 8 ans, ce qui constitue actuellement l’étude suivant le plus longtemps les patients sous anti-PCSK₉. Ces données renforcent l’innocuité de cette classe pharmacologique, en particulier en ce qui concerne les effets secondaires supposés d’AVC hémorragiques ou neurocognitifs.
• L’efficacité de l’Evolocumab se maintient au cours du temps sur le taux de LDL cholestérol et augmente sur la réduction des évènements cardiovasculaires. Si le groupe placebo traité plus tardivement rejoint rapidement le taux de LDL cholestérol du groupe traité dès le début de l’étude FOURIER par Evolocumab, il ne rattrape pas son retard sur les évènements CV, ni sur la mortalité CV, ce qui conforte l’idée que l’initiation précoce est associée à un moindre risque cardiovasculaire, et l’intérêt de viser des taux très bas de LDL cholestérol.
• Il n’a pas été objectivé de différence entre les 2 groupes sur la mortalité toutes causes, ni sur la mortalité non-CV.

Références bibliographiques

1. Sabatine et al. FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May
2. C, Baigent C et al. Efficacy and safety of  more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials
3. Cannon CP et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97
4. Wang CY et al Uncontrolled Extensions of Clinical Trials and the Use of External Controls-Scoping Opportunities and Methods. Clin Pharmacol Ther. 2022 Jan;111(1):187-199

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