DANFLU-1 : Le vaccin quadrivalent antigrippal haute dose réduit de moitié les décès et de plus de moitié les hospitalisations

Messages clés

• DANFLU-1 est un essai clinique randomisé qui évalue la vaccination antigrippale haute dose vs dose standard en population âgée à partir de données issues de plusieurs bases nationales.
• Cette étude confirme la faisabilité de ce nouveau type d’étude avec un recrutement important et rapide sur une courte période et un taux de données manquantes très bas. 
• DANFLU-1 est en faveur du vaccin haute dose, bien que cette étude n’ait pas été construite pour répondre à cette question clinique. Elle réduit les décès de 49 % et les risque d’hospitalisations pour grippe ou pneumonie de 64 %, sans différence en termes d’effets secondaires graves.

Introduction

L’infection grippale est associée à une augmentation du nombre d’évènements cardiovasculaires¹. Le risque d’infarctus est multiplié par 6 la semaine suivant une infection grippale². De plus, 12 % des patients hospitalisés pour infection grippale ont présenté un évènement cardiovasculaire dans les suites³. Plusieurs études ont montré que ce risque est diminué par la vaccination antigrippale⁴.

Le vaccin antigrippal qui est un vaccin quadrivalent inactivé existe en une dose standard de 15 µg d’hémagglutinine par souche virale et en une « haute dose » de 60 µg, soit 4 fois plus dosée. Dans la plupart des pays, ces vaccins hautement dosés sont autorisés pour les adultes de plus de 65 ans. Cependant, en pratique ils ne sont que très rarement utilisés en 1ère intention « par défaut » alors même qu’il est établi que les personnes âgées de plus de 65 ans rencontrent une diminution de leur réponse immunitaire^5-6. L’utilisation de ces vaccins n’est pas généralisée à l’heure actuelle malgré des données qui s’accumulent en faveur d’une protection plus efficace comparativement à la dose standard de vaccin.

À ce jour, aucun essai clinique randomisé n’a évalué l’intérêt d’un vaccin antigrippal haute dose en population âgée sur la mortalité ou les hospitalisations de causes cardiovasculaires et respiratoires. Une telle étude nécessite un recrutement large estimé à plus de 200 000 personnes avec une contrainte logistique non négligeable. Un design innovant a donc été pensé pour permettre rapidement un tel recrutement grâce à un essai clinique randomisé basé sur l’analyse des bases de données. DANFLU-1 a été construite avec comme objectif principal de tester la faisabilité et de confronter le design du protocole à la pratique avant le recrutement large ; et comme objectif secondaire d’évaluer l’efficacité de cette vaccination haute dose.

Méthodologie et résultats

Méthodologie

DANFLU-1 est un essai clinique randomisé national danois en ouvert. Dans le cadre du programme national de vaccination danois, les patients étaient recrutés durant la période hivernale 2021/2022 au cours de sessions de vaccinations réparties sur tout le territoire (> 1000 sessions de vaccination) et l’ensemble des données était colligé, collecté et analysé de manière centrale à l’hôpital de Herlev/Gentofte (CHU à Copenhague, Danemark).

Pour être inclus, les patients devaient être âgés de 65 à 79 ans et ne pas présenter de contre-indication ou d’allergie au vaccin antigrippal. Ils étaient ensuite randomisés : soit dans le bras haute dose, soit le bras contrôle avec une dose standard.

La particularité dans le design de cette étude qui se veut pragmatique tient au fait que la quasi-intégralité des données était recueillie directement grâce à des bases de données (sans validation ou adjudication de sorte qu’une seule visite présentielle était prévue (au moment de la vaccination) et aucune visite de suivi, permettant un allègement considérable de la charge et du coût pour les investigateurs et les participants.

En pratique, plusieurs bases de données danoises étaient colligées (le registre national danois de santé, le registre national des ordonnances, les registres de l’état civil, le registre des décès, le registre des vaccinations …).

Figure 1 : Organisation de la collecte et de l’analyse des données

Pour évaluer la faisabilité et confronter le design théorique à la pratique, il était prévu d'analyser, le taux d'inclusion, le taux de cross-over, les caractéristiques des patients à l’inclusion, de comparer la population étudiée à la population générale danoise entre 65 et 79 ans.

Résultats

Dans cette étude, 12 551 patients âgés de 65 à 79 ans ont été randomisés pour être inclus soit dans le bras haute dose (N= 6 281), soit dans le bras contrôle (N= 6 270).

En termes de faisabilité :

Le taux de recrutement était important avec un taux de recrutement médian de 674 patients par jour. Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient comparables à celles de la population danoise (par exemple, 20,4 % des patients avait une pathologie cardiovasculaire chronique dans l’étude vs 22,9 % en population générale). Enfin, malgré une méthode basée sur les registres sans visite de suivi, les données de suivi ont pu être complétées pour 99,9 % des patients. Enfin, le taux de cross-over a été extrêmement faible car en effet, 99,9 % des patients ont reçu le vaccin pour lequel ils avaient été randomisés.

En termes d’efficacité vaccinale :

Le groupe testé a présenté moins d’hospitalisation pour grippe ou pneumonie (0,2 % vs 0,4 %), une moindre mortalité toutes causes (0,3 % vs 0,7 %). Cependant, cette étude n’a pas été construite pour avoir la puissance statistique nécessaire à conclure à une différence statistiquement significative soit une réduction du risque de décès de 49 % et une réduction du risque d’hospitalisation pour maladie respiratoire (grippe ou pneumonie) de 64 %

Sur le critère de sécurité, il n’a été observé aucune différence significative en ce qui concerne la survenue d’effets secondaires graves entre les deux groupes.

Figure 2 : Résultats sur la mortalité toute cause et les hospitalisations pour maladie respiratoire (grippe ou pneumonie) 

Conclusion

Cette étude préliminaire nous présente une conception innovante d’essai contrôlé randomisé basé sur des registres nationaux, permise grâce à l’organisation et la centralisation de nombreux registres danois, permettant un recrutement important sur une période courte avec une logistique allégée par rapport à une organisation classique.

DANFLU-1 confirme donc la faisabilité de ce design et présente des résultats encourageants sur l’efficacité de la vaccination haute dose, bien qu’elle n’ait pas été conçue pour avoir la puissance nécessaire pour répondre à la question clinique.

Certaines limites sont notables comme l’évaluation en ouvert. De plus, l’absence de recrutement des patients après 80 ans ou encore l'absence d'adjudication peuvent constituer une limite à cette étude même si les auteurs citent des rapports qui montrent que l'adjudication ne modifie pas les résultats. 

La prochaine étape sera de conduire une étude à plus large échelle (effectif estimé à 200 000 patients) pour démontrer la supériorité du vaccin haute dose en population âgé avant d’envisager de modifier les pratiques et les recommandations.

Références bibliographiques

1. Chow EJ & Al. Acute Cardiovascular Events Associated With Influenza in Hospitalized Adults : A Cross-sectional Study. Ann Intern Med. 2020 Oct 20;173(8):605-613
2. Kwong JC, Schwartz KL, Campitelli MA, et al. Acute myocardial infarction after laboratory-confirmed influenza infection. N Engl J Med. 2018;378:345–353.
3. Chow EJ et al. Acute cardiovascular events associated with influenza in hospitalized adults. Ann Intern Med. 2020;173:605–613. 5
4. Behrouzi B, Bhatt DL, Cannon CP, Vardeny O, Lee DS, Solomon SD, Udell JA. Association of Influenza Vaccination With Cardiovascular Risk: A Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2022 Apr 1;5(4):e228873
5. Govaert TME, Thijs CTMCN, Masurel N, Sprenger MJW, Dinant GJ, Knottnerus JA. The efficacy of infuenza vaccination in elderly indi‑ viduals: a randomized double-blind placebo-controlled trial. JAMA. 1994;272:1661–5.
6. Falsey AR, Treanor JJ, Tornieporth N, Capellan J, Gorse GJ. Randomized, Double-blind controlled phase 3 trial comparing the immunogenicity of high-dose and standard-dose influenza vaccine in adults 65 years of age and older. J Infect Dis. 2009;200:172–80.

Pour en savoir plus, consultez les Late-Breaking Trials complets, en langue anglaise, présentées lors de l'ESC 2022 :

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