PARAGON-HF Trial - Présentation détaillée des résultats publiés à l'ESC 2019 proposée par le Collège des Cardiologues en Formation (CCF)

Mis à jour le lundi 23 septembre 2019
dans

Auteur :
Charles Fauvel
Membre du Collège des Cardiologues en Formation, Rouen.

En direct de l'ESC Congress 2019

D'après S. Solomon (Boston, USA, “Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction”

L’étude PARAGON-HF, qui étudie l’intérêt de l’association Sacubitril/Valsartan versus Valsartan seul chez les patients insuffisants cardiaques à FEVG préservée (>45%), ne réussit pas à montrer une réduction significative de son critère de jugement principal composite (hospitalisation pour insuffisance cardiaque et décès cardiovasculaire).

Messages clés

3 Messages clés :  

  • En cas d’IC-FEVG préservée, l’étude montre une réduction NON SIGNIFICATIVE de 13% du critère de jugement principal composite (hospitalisation pour insuffisance cardiaque et décès cardiovasculaire) : RR 0.87, 95% CI 0.753-1.005, p=0.0585
  • L’association Sacubitril/Valsartan SEMBLE bénéfique chez les patients avec une FEVG modérément altérée (45%-57%) et chez les femmes
  • Les données en termes de sécurité et d'efficacité sont similaires à celles observées dans PARADIGM-HF

Contexte

L’insuffisance cardiaque (IC) à fraction d’éjection (FEVG) préservée est fréquente et associée à une morbidité et mortalité cardiovasculaire importante1. Alors que de nombreuses molécules ont prouvé leur efficacité dans l’IC-FEVG altérée, aucune thérapeutique n’a réussi à réduire la morbi-mortalité des patients atteints d’IC-FEVG préservée.

En 2014, l’étude PARADIGM-HF2, avait montré une réduction significative du nombre d’hospitalisations ou mortalités cardiovasculaires sous Sacubitril/Valsartan versus Enalapril.

L’étude PARAGON-HF étudie l’efficacité du Sacubitril/Valsartan chez les patients porteurs d’une insuffisance cardiaque à FEVG préservée (>45% dans l’étude).

Principe de l’étude/méthodologie

PARAGON-HD est une étude multicentrique, prospective, randomisée, double aveugle, comparant l’association Sacubitril/Valsartan versus Valsartan seul. Cette étude a été validée par un comité éthique indépendant.

Les critères d’inclusion étaient les suivants :

  • Age > 50 ans à l’inclusion
  • Présence de symptômes et signes d’insuffisance cardiaque
  • Classe fonctionnele NYHA II à IV
  • FEVG ³ 45% évaluée dans les 6 derniers mois
  • Elévation des peptides natriurétiques cardiaques (NT pro BNP et/ou BNP)
  • Anomalies structurelles cardiaques en échocardiographie
  • Patients sous diurétiques

Les critères d’exclusion étaient les suivants : insuffisance cardiaque aigue, autre étiologie pouvant expliquer les symptômes.

Déroulement de l’étude :

Après une période de screening, une 1ère phase de run-in en simple aveugle avait lieu. Tous les patients recevaient le Valsartan à demi dose suivi d’une association Sacubitril/Valsartan à demi dose de la cible thérapeutique. Ceux n’ayant pas présenté d’effets secondaires étaient ensuite randomisés en 1:1, en double aveugle : Sacubitril/Valsartan (dose cible de 97/103 mg 2 fois par jour) ou Valsartan (dose cible 160 mg 2 fois par jour).

Les patients étaient ensuite revus toutes les 4 à 16 semaines.

Le critère de jugement principal était un critère composite : nombre total d’hospitalisations (initial ou récurrence) pour insuffisance cardiaque et décès de cause cardiovasculaire. Les critères de jugement secondaires étaient les suivants : évolution à 8 mois du KCCQ score, du stade NYHA, apparition d’une insuffisance rénale de novo, décès toutes causes. Les auteurs se sont aussi intéressés aux principaux effets secondaires connus avec l’association Sacubitril/Valsartan : hypotension, majoration de la créatininémie, hyperkaliémie.

Pour obtenir une réduction du critère de jugement principal de 22% dans le groupe Sacubitril/Valsartan (30% de réduction du risque d’hospitalisation pour IC et 10% de réduction du risque de décès d’origine CV) avec une puissance de 95%, les auteurs ont calculé un nombre d’évènements à 1847, obtenus avec l’inclusion d’au moins 4600 patients sur une période de 29 mois avec une période de suivi minimum de 26 mois.

Résultats principaux

Inclusion, randomisation et suivi.

Du 18 juillet 2014 au 16 décembre 2016, 10 359 patients ont été screenés dans 848 centres de 43 pays différents. Au total, 4822 patients ont été randomisés pour recevoir soit Sacubitril/Valsartan ou Valsartan seul. 26 patients ont été exclus puisque randomisé sur un site ne respectant par les critères de bonnes pratiques cliniques : un total de 4796 patients ont été inclus dans l’analyse finale.

Les caractéristiques des 2 groupes ne différaient pas excepté une légère différence entre le taux de cardiopathie ischémique (plus faible dans le groupe valsartan) et sur l’utilisation des anti-aldostérones (plus important dans le groupe valsartan).

La médiane de suivi était de 35 mois dans les 2 groupes.

Outcomes.

Sur le critère de jugement principal, il y a eu 894 évènements dans le groupe Sacubitril/Valsartan et 1009 dans le groupe Valsartan : RR 0.87, 95% CI 0.75-1.01, p=0.0585.

Dans l’analyse en sous-groupes, il semblait que l’association Sacubitril/Valsartan était bénéfique dans 2 cas :

  • En cas de FEVG comprise entre 45% et 57% : 0.78, 95% CI 0.64-0.95
  • Chez les femmes : RR 0.73, 95%CI 0.59-0.90

Sur les critères secondaires, on notait à 8 mois une réduction de 1.6 points du score KCCQ dans le groupe Sacubitril/Valsartan versus 2.6 dans le groupe Valsartan. L’amélioration de la NYHA était significativement plus importante dans le groupe Sacubitril/Valsartan : OR 1.45, 95% CI (1.13-1.86). Les décès toutes causes ne différaient pas entre les deux groupes : HR 0.97, 95% CI (0.84-1.13). Il y avait significativement moins d’apparitions d’insuffisance rénale dans le groupe Sacubitril/Valsartan : HR 0.50, 95% CI (0.33-0.77).

Etude de sécurité.

Il était noté des effets secondaires chez 15.4% des patients sous Sacubitril/Valsartan et 16.2% des patients sous Valsartan. Les patients du groupe Sacubitril/Valsartan avaient plus d’hypotension mais moins d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale que ceux du groupe Valsartan.

Discussion

L’association Sacubitril/Valsartan ne réduit pas le nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque et le risque de décès cardiovasculaire chez les patients atteints d’une IC-FEVG altérée. Néanmoins, on note une amélioration significative de la classe fonctionnelle NYHA et la moindre apparition d’insuffisances rénales à 8 mois de suivi dans le groupe Sacubitril/Valsartan.

La population d’IC-FEVG préservée étant très hétérogène3, les auteurs soulignent que l’effet de ce traitement semble bénéfique en cas de FEVG comprise entre 45% et 57% ainsi que chez les femmes. Néanmoins, il faut prendre en compte ces résultats avec précaution puisque l’étude n’était pas designer pour un tel résultat. D’autres études sont donc nécessaires pour affirmer qu’il faille utiliser l’association Sacubitril/Valsartan chez les patients porteurs d’une insuffisance cardiaque à FEVG entre 45% et 57% que l’on peut apparenter (en accord avec les recommandations ESC 2016) aux patients IC-FEVG modérément altérée (40%-50%).

Les auteurs soulignent enfin que la comparaison Sacubitril/Valsartan versus Valsartan a pu contribuer à une différence plus faible que celle attendue entre les deux groupes. En effet l’étude CHAMR-Preseved avait déjà suggéré l’intérêt du Valsartan dans l’IC-FEVG préservée.

Conclusion

PARAGON-HF n’a pas mis en évidence l’intérêt de l’association Sacubitril/Valsartan versus Valsartan seul dans l’insuffisance cardiaque à FEVG préservée sur le nombre d’hospitalisations et la mortalité cardiovasculaire.

Néanmoins, il existe un signal fort concernant les patients porteurs d’une insuffisance cardiaque à FEVG modérément altérée (entre 45% et 57%) dans l’étude.

Enfin, l’étude de sécurité est rassurante chez l’ensemble des patients avec une FEVG > 45% concernant l’utilisation de Sacubitil/Valsartan, déjà suggérée dans PARADIGM-HF

Il faut rester prudent et d’autres études, designées pour, sont nécessaires pour réellement prouver l’intérêt d’une telle molécule chez ces patients.

2 figures clés :

  • Critères de jugement principal
  • Analyse en sous-groupes

Références bibliographiques

  1. Redfield MM. Heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2017; 376:897.
  2. McMurray JJV. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014
  3. Shah SJ, Katz DH, Selvaraj S, et al. Phenomapping for novel classification of heart failure with preserved ejection fraction. Circulation 2015;131:269-79.