OCEANIC-AF : Asundexian versus Apixaban chez les patients avec fibrillation atriale

D’après “Dipak Kotecha (University of Birmingham - Birmingham, United Kingdom of Great Britain & Northern Ireland)”

L’inhibiteur de facteur XIa asundexian inférieur à l’apixaban dans la prévention cardio-embolique chez les patients avec fibrillation atriale.

Messages clés

• Asundexian 50 mg/j inférieur à Apixaban dans la prévention des AVC et évènements emboliques chez les patients avec fibrillation atriale à haut risque thrombo-embolique.
• L’étude a été arrêtée précocement en raison d’un taux de survenue d’évènements élevé.
• Le futur des inhibiteurs de facteur XIa dans la fibrillation atriale est incertain.

Introduction

L’anticoagulation curative est une des pierres angulaires du traitement de la fibrillation atriale. Bien que les anticoagulants oraux directs soient largement favorisés face aux anti-vitamine K, les inhibiteurs du facteur XIa représentent une alternative intéressante. En effet,  les inhibiteurs du facteur XIa  sont censés avoir un risque hémorragique plus faible. Au sein de la cascade de coagulation, le facteur XI intervient dans la voie intrinsèque en étant activé par le facteur XIIa. Les personnes déficientes en facteur XIa ne souffrent d’aucune hémorragie spontanée et ont un risque d’AVC cardioembolique inférieur à la population générale (1).

Asundexian, un inhibiteur direct sélectif du facteur XIa, a démontré entrainer un risque hémorragique plus faible que l’apixaban dans l’étude de phase 2 PACIFIC-AF (2).

Nous rapportons ici les résultats de l’étude de phase 3 OCEANIC-AF qui a pour but de déterminer l’efficacité et la sécurité de l’asundexian versus apixaban pour la prévention d’AVC et évènements emboliques chez les patients avec fibrillation atriale.

Méthodologie et résultats

Méthodologie

OCEANIC-AF est une étude internationale randomisée menée en double aveugle qui teste l’hypothèse de non-infériorité de l’asundexian 50 mg/jour à l’apixaban sur le critère de jugement principal qui est la survenue d’AVC et évènements emboliques.

Le critère de sécurité principal est la survenue de saignement majeur selon les critères ISTH.

Les patients inclus devaient avoir une FA documentée par ECG à l’inclusion ou dans l’année précédente, avec un risque thrombo-embolique élevé représenté par un score CHA2DS2-VASc ≥ 3 pour les hommes, ≥ 4 pour les femmes, ou score CHA2DS2-VASc ≥ 2 pour les hommes et ≥ 3 pour les femmes avec au moins un critère supplémentaire parmi l’âge > 70 ans, DFG < 50 mL/min, adjonction d’une antiagrégation plaquettaire à maintenir plus de 6 mois, antécédent d’AVC/AIT, d’embolie systémique ou de saignement majeur selon les critères ISTH.

Résultats

Plus de 14 000 patients parmi 38 pays ont été inclus de décembre 2022 à novembre 2023 et ont été randomisés en 1:1 pour recevoir asundexian 50 mg/j ou apixaban, avec double placebo.

L’étude a été écourtée par le comité de surveillance indépendant en raison de survenue d’AVC et évènements emboliques plus fréquent dans le groupe asundexian avec 98 patients (1,3%) versus 26 dans le groupe apixaban (0,4%) pour un hazard ratio de 3,79, IC 95% [2,46-5,83] (figure 1). Il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes en termes de mortalité toutes causes (HR 0,84 [0,60 – 1,19]) et mortalité cardiovasculaire (HR 1,09 [0,72 – 1,64]).

Concernant le critère de sécurité, les saignements majeurs ont été relevés chez 17 (0,2%) patients chez les patients ayant reçu asundexian et 53 (0,7%) chez ceux ayant reçu apixaban (HR 0,32 [0,18 – 0,55]).

Figure 1

Conclusion

Asundexian 50 mg/j est inférieur à Apixaban dans la prévention des AVC et évènements emboliques chez les patients avec fibrillation atriale à haut risque thrombo-embolique.

Malgré des études préliminaires prometteuses, l’asundexian n’a pas montré d’efficacité dans la pratique courante. Ces résultats peuvent être expliqués par une mauvaise estimation de la pharmacodynamie/pharmacocinétique de la molécule. Dans PACIFIC-AF, la dose de 50 mg d’asundexian résultait en une réduction d’activité du facteur XIa de 92%. Pour l’indication de prévention thrombo-embolique, la suppression presque totale de > 99% de l’activité pourrait s’avérer nécessaire.

De plus, la fibrillation atriale était de type paroxystique dans 37% de la population étudiée dans OCEANIC-AF. Peut-on vraiment affirmer que les AVC relevés étaient de type cardio-embolique ?  

Par ailleurs, plusieurs études cliniques ont démontré l’efficacité des inhibiteurs de facteur XIa (l’oligonucléotide FXI-ASO (3), l’anticorps monoclonal osocimab (4) et le milvexian (5)) versus enoxaparine dans la prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse en péri-opératoire, notamment dans le milieu orthopédique.

Ainsi, il n’est pas encore temps d’abandonner les inhibiteurs de facteur XIa dans la fibrillation atriale. Des études plus approfondies sont nécessaires afin de valider ou non cette indication.

Références

^{Article paru dans le New England Journal of Medicine. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2407105}

^{1. Preis M, Hirsch J, Kotler A, et al. Fac- tor XI deficiency is associated with lower risk for cardiovascular and venous throm- boembolism events. Blood 2017;129: 1210-5.
2. Piccini, Jonathan P et al. “Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study.” Lancet (London, England) vol. 399,10333 (2022): 1383-1390. doi:10.1016/S0140-6736(22)00456-1
3. Büller, Harry R et al. “Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis.” The New England journal of medicine vol. 372,3 (2015): 232-40. doi:10.1056/NEJMoa1405760
4. Weitz, Jeffrey I et al. “Effect of Osocimab in Preventing Venous Thromboembolism Among Patients Undergoing Knee Arthroplasty: The FOXTROT Randomized Clinical Trial.” JAMA vol. 323,2 (2020): 130-139. doi:10.1001/jama.2019.20687
5. Weitz, Jeffrey I et al. “Milvexian for the Prevention of Venous Thromboembolism.” The New England journal of medicine vol. 385,23 (2021): 2161-2172. doi:10.1056/NEJMoa2113194}

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