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Insuffisance cardiaque

EMPEROR-POOLED (étude ancillaire) : mécanismes des bénéfices cliniques des inhibiteurs SGLT2 dans l’insuffisance cardiaque

Publié le vendredi 26 août 2022

Orianne Weizman

Auteur :
Orianne Weizman
Membre du Collège des Cardiologues en Formation,
Nancy

Théo Pezel

Relecteur :
Théo Pezel
Membre du Collège des Cardiologues en Formation,
Paris

Albert Hagège

Sous la supervision de :
Albert Hagège
Président du Comité Éditorial de Cardio-online
Paris

En direct de l'ESC Congress 2022

D'après la présentation de Faiez Zannad (Vandoeuvre-Les-Nancy, France) intitulée "Mechanisms of the clinical benefits of SGLT2i in heart failure (EMPEROR-Pooled)"

Les messages-clés :

EMPEROR-POOLED est l’une des premières études mécanistiques de cette ampleur évaluant les mécanismes impliqués dans l’effet cardiovasculaire des inhibiteurs SGLT2 en montrant que l’empagliflozine réduit le stress oxydatif, l'inflammation, et la fibrose myocardique, favorise l'autophagie cellulaire et stimule les capacités régénératives cellulaires.

Ces effets sont similaires, que l’insuffisance cardiaque soit à FEVG altérée ou préservée, et restent stables à 3 et 12 mois après l’initiation du traitement.

Introduction

Les inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2i) ont récemment montré des bénéfices cliniques importants sur le pronostic cardiovasculaire des patients atteints d’insuffisance cardiaque.

Chez les patients insuffisants cardiaques avec FEVG altérée ou préservée (même non diabétiques), les SGLT2i diminuent mortalité cardiovasculaire et hospitalisations pour insuffisance cardiaque1-3, et améliorent le pronostic rénal en ralentissant le déclin de la fonction rénale (analyse secondaire des essais EMPEROR-preserved et EMPEROR reduced)2,3.

Pourtant, à ce jour, les mécanismes d’action des SGLT2i restent partiellement élucidés. Cette analyse ancillaire de l’essai EMPEROR-POOLED a cherché à identifier les mécanismes d’action des bénéfices cliniques de l’empagliflozine.

Méthodologie et résultats

Cette étude a appliqué la technique Olink© : cette technique consiste en un séquençage rapide de 1 472 séquences protéiques séparées en 4 panels réalisé sur le plasma. Les patients de EMPEROR-preserved et EMPEROR-reduced ont été poolés (avec, dans chaque étude, un groupe Emplagliflozine et un groupe placebo). Puis, environ 300 patients ont été sélectionnés aléatoirement dans chaque étude (EMPEROR preserved-reduced) et chaque sous-groupe (placebo, emplagliflozine) pour bénéficier de l’analyse protéique Olink©.

L’analyse protéique a été réalisée à l’inclusion, puis à 12 et 52 semaines. Seules les protéines avec une variation > 10 % sur la durée analysée ont été évaluées. Une analyse de sensibilité a également été réalisée afin d’ajuster cette modification de 10 % de l’expression de la protéine sur la fonction rénale. Puis, les protéines retrouvées ont été regroupées en sous-groupes de protéines avec tropisme cardiaque ou rénal prédominant.

L’analyse a montré une action protéique sur le myocarde via de nombreuses protéines, avec principalement deux grands types de mécanismes :

  • l’autophagie, qui est un processus lysosomale assurant une dégradation des débris intracellulaires. Ce mécanisme avait déjà été associé aux effets protecteurs des SGLT2i sur les fonctions cardiaque et rénale sur des modèles expérimentaux, indépendamment de leur action sur le transport du glucose.
  • le stress oxydatif (associé à la fibrose et à la capacité régénérative cardiaque).

Une sous-analyse recherchant d’éventuelles différences sur ces protéines entre les patients avec insuffisance cardiaque à FEVG altérée ou préservée n’a pas montré de différence significative sur les protéines impliquées. Ainsi, les mécanismes d’action des SGLT2i sont identiques, quelle que soit la FEVG.

Sur le plan rénal, les protéines impliquées dans le métabolisme de l’empagliflozine ont un rôle reposant principalement sur le transport du glucose, et l’inflammation/la régénération tubulaire. L’expression de la protéine KIM1, considérée comme un biomarqueur de la dégradation de la fonction rénale et régulateur du flux des lymphocytes T dans le néphron était fortement diminuée à 1 an sous emplagliflozine.

Cardioprotection and Nephroprotection

Source: présentation de Faiez Zannad (Vandoeuvre-Les-Nancy, France), ESC 2022

Conclusion

Les mécanismes associés aux bénéfices cliniques des SGLT2i reposent principalement sur une augmentation de l’autophagie cellulaire accompagnée d’une réduction du stress oxydatif, de l’inflammation, et de la fibrose myocardique. Tous ces processus favorisent la capacité régénérative du myocarde. Des effets similaires sont retrouvés au niveau rénal.

Ces effets mécanistiques de l’empagliflozine sont similaires chez les patients avec insuffisance cardiaque à FEVG altérée ou préservée, et stables à 3 et 12 mois après l’initiation du traitement.

Références bibliographiques

  1. Packer M, Butler J, Zannad F, Filippatos G, Ferreira JP, Pocock SJ, et al. Effect of Empagliflozin on Worsening Heart Failure Events in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: EMPEROR-Preserved Trial. Circulation 2021;144:1284–94. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056824.
  2. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020;383:1413–24. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2022190.
  3. Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Böhm M, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2021:NEJMoa2107038. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107038.

Pour aller plus loin :

Pour en savoir plus, consultez les Late-breaking Trials complets, en langue anglaise, présentées lors de l'ESC 2022 :

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Amarin
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