Effets du sacubitril-valsartan sur la prévention de la cardiotoxicité chez les patients à haut risque soumis à une chimiothérapie à base d'anthracycline

L'essai SARAH – D’après la présentation « Effects of Sacubitril-Valsartan on Prevention of CArdiotoxicity in High-Risk Patients Undergoing Anthracycline Chemotherapy” - Marcely Gimenes Bonatto, University of São Paulo in Curitiba, Brazil.

Message clé

Un médicament largement utilisé contre l'insuffisance cardiaque, le sacubitril/valsartan, a été associé à un risque plus faible de souffrance myocardique en comparaison avec le placebo chez les patients atteint d’un cancer, à haut risque et traité par des chimiothérapies à base d'anthracycline.

Introduction

Les effets du sacubitril/valsartan sur la cardiotoxicité induite par les anthracyclines ne sont pas connus. Des études expérimentales suggèrent une cardioprotection potentielle. Les auteurs ont testé l'hypothèse selon laquelle le Sacubitril-Valsartan est efficace pour réduire la cardiotoxicité chez les patients à haut risque recevant une chimiothérapie à base d'anthracycline (ATN).

Méthode 

L’étude SARAH est un essai prospectif randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. Cent quatorze patients à haut risque définis par des niveaux de troponine dépassant le 99e percentile pendant le traitement aux ATN ont été inclus. Les participants ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit le sacubitril-valsartan soit un placebo pendant 6 mois, avec une dose cible de 97/103 mg deux fois par jour. Les évaluations comprenaient le dosage des biomarqueurs, des évaluations échocardiographiques et une IRM cardiaque. Une taille d'échantillon de 100 patients a été calculée sur la base de taux d'événements estimés à 35 % dans le groupe placebo et à 12 % dans le groupe sacubitril-valsartan, avec une puissance de 80 % et un taux d'erreur de type I de 0,05.

• Critères de jugement principal : l'incidence des patients présentant une réduction de plus de 15 % du strain global longitudinal (GLS) du ventricule gauche (VG) après 6 mois.
• Critères d'évaluation secondaires : changements des biomarqueurs, du GLS, de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), des diamètres ventriculaires, de la matrice extracellulaire, de la fibrose interstitielle et des événements indésirables entre le début de l'étude et le suivi à 6 mois.

Résultats 

Parmi les patients, 90 % étaient des femmes, 92 % étaient de race blanche, l'âge moyen était de 51,7 ± 11,6 ans et 64 % présentaient au moins une comorbidité. La dose d'ATN était de 244 ± 40,5 mg/m2. Le GLS et la FEVG de base étaient respectivement de -20,1 % (-15,5 % à -29 %) et de 64 % (53,1 % à 79,2 %). Le critère de jugement principal a été atteint chez 7,1 % des patients recevant ARNi, contre 25 % dans le groupe placebo (rapport de risque, 0,23 ; intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,07 à 0,75 ; P<0,015) (Tableau 1). Le groupe sacubitril-valsartan a amélioré le GLS de 2,5 %, alors que le groupe placebo a connu une baisse de 7,6 % (p=0,015).

Après 6 mois, la FEVG évaluée par IRM a augmenté de 0,19 % dans le groupe sacubitril-valsartan et a diminué de 3,47 % dans le groupe témoin (p=0,01). Les variations de FEVG, volume TD et TS évalués en IRM et en échocardiographie sont présentés dans le Tableau 2.

Tableau 1 : incidence des patients présentant une réduction de plus de 15 % du strain global longitudinal (GLS) du ventricule gauche après 6 mois (Critère de jugement principal)

Tableau 2 : variation de FEVG, volume télédiastolique et télésystolique du VG au cours du suivi (un des critères de jugement secondaires)

Concernant les effets secondaires, un plus grand nombre de patients du groupe sacubitril-valsartan a souffert d'hypotension artérielle et ont présenté une augmentation de la kaliémie.

Conclusion

Dans la discussion, le Dr Bonnie Ky souligne qu’il va être nécessaire de confirmer ces résultats sur une large population. Elle indique que la dysfonction ventriculaire gauche était importante dans cette étude à 24 semaines (FEVG<50% : 10,7-17,0%). L’étude SARAH va motiver des études sur la cardioprotection avec les inhibiteurs du récepteur de l'angiotensine et de la néprilysine. Elle insiste par ailleurs sur l'importance d'identifier les populations à haut risque qui tireront le plus grand bénéfice de la cardioprotection. Il va être nécessaire de définir la durabilité de cette réponse et l'impact sur les résultats cliniques à plus long terme. 
L'essai SARAH est la première étude à montrer le potentiel cardioprotecteur de l'ARNi chez les patients à haut risque recevant un traitement par ATN. La dysfonction ventriculaire évaluée par la réduction du GLS du VG était significativement plus faible chez les patients recevant le sacubitril-valsartan que chez ceux recevant le placebo.

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