AXIOMATIC-SSP : un inhibiteur oral anti-XIa (milvexian) réduit les récidives d’AVC ischémiques en association aux antiagrégants plaquettaires sans risque de saignement grave

Messages clés

• Risque de récidive important et précoce chez des patients ayant subi un AVC ischémique ou un AIT à haut risque.
• Apparition d’un inhibiteur oral du facteur XIa, le milvexian, réduisant le risque de thrombose, sans majorer le risque hémorragique, en raison de sa faible action sur l’hémostase.
• AXIOMATIC-SSP : étude de phase 2 pour une recherche de dose, n’ayant pas permis de retrouver une relation dose-réponse apparente du milvexian sur un critère de jugement principal composite comprenant AVC ischémique et infarctus cérébral silencieux.
• Signal favorable sur la réduction du nombre de récidives d’AVC ischémiques cliniques à 90 jours sous inhibiteur du facteur XIa et traitement antiplaquettaire (DAPT 21 jours puis SAPT), sans excès de risque hémorragique, à confronter à une étude de phase 3.

Introduction

Le risque de récidive d'AVC ischémique chez les patients en prévention secondaire est d'environ 5 à 10 % au cours des premiers mois¹. De ce fait, les dernières recommandations insistent sur l’importance de la stratégie médicamenteuse antithrombotique chez ces patients, notamment lorsqu’une origine athérosclérotique intracrânienne est mise en évidence².

Aujourd’hui, afin de réduire ce risque de récidive précoce, notamment chez certains patients estimés à haut risque, une bithérapie antiplaquettaire est préconisée pendant les premières semaines, suivie d’une monothérapie antiagrégante au long cours, même si le risque hémorragique d’une telle stratégie n’est jamais anodin, et limite parfois sa mise en pratique³.

Actuellement, aucun anticoagulant n'est utilisé en prévention des récidives d’AVC ischémiques non cardio-emboliques dans la phase précoce suivant un infarctus cérébral.

Le facteur XIa est un élément clé de la croissance du thrombus, et des études génétiques ont démontré que des niveaux plus élevés de ce facteur étaient associés à un risque accru d'AVC ischémique⁴.

Par ailleurs, ce facteur XIa aurait un rôle modéré dans l’hémostase et un déficit en facteur XIa serait associé à un risque moindre d’AVC ischémique ou de maladie thromboembolique veineuse, sans majorer le risque hémorragique⁵.

Dans cette optique, l'essai de phase 2 AXIOMATIC-TKR a retrouvé un effet protecteur de l’inhibition du facteur XIa par le milvexian chez des patients ayant subi une arthroplastie du genou en réduisant le risque thromboembolique veineux sans surcoût hémorragique⁶.

AXIOMATIC-SSP est un essai de recherche de dose dont l’objectif est d’évaluer l’intérêt de l’ajout d’un inhibiteur oral du facteur XIa (milvexian) à une DAPT standard dans la prévention secondaire des AVC ischémiques, à travers plusieurs dosages du milvexian pour estimer la meilleure relation dose-réponse chez les participants.

L’objectif secondaire est d’évaluer le taux de saignements majeurs de cette molécule versus placebo.

Méthodologie et résultats

L'étude AXIOMATIC-SSP est une étude internationale de phase 2, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo.

Les patients inclus étaient âgés de plus de 40 ans, avaient subi un AVC ischémique non lacunaire léger à modéré (score NIHSS ≤ 7), ou un AIT à haut risque (score ABCD2 ≥ 6), avec des signes d'athérosclérose artérielle authentifiés.

La randomisation a été effectuée de manière précoce dans les 48 heures suivant l'apparition des symptômes, avec assignation des patients au hasard à l'une des cinq doses de milvexian (25, 50, 100, 200 mg deux fois par jour, 25 mg une fois par jour) ou de placebo. Tous les participants ont reçu un traitement de fond par DAPT avec Aspirine et Clopidogrel pendant 21 jours, puis Aspirine en monothérapie jusqu’au 90^ème jour.

Une IRM cérébrale a été réalisée au départ et à 90 jours (Figure 1).

Le critère de jugement principal (CJP) était un critère composite comprenant AVC ischémique ou infarctus cérébral silencieux détecté sur l'IRM cérébrale à 90 jours. Le critère de jugement secondaire de sécurité était la survenue d’une hémorragie majeure, définie comme une hémorragie de type 3 ou 5 sur l’échelle BARC.

Figure 1: Description du modèle de l'étude AXIOMATIC-SSP

Source: présentation de Mukul Sharma (Ontario, Canada), ESC 2022

L'étude a inclus 2 366 patients. L’âge médian était de 71 ans, et 64 % des patients étaient des hommes.

Le score NIHSS médian était de 2 et les ¾ des événements cérébraux étaient des AVC ischémiques.

Les résultats montrent un taux numériquement inférieur du CJP composite aux doses de 50 mg et 100 mg deux fois par jour de milvexian, sans mettre en évidence une relation dose-réponse apparente (Figure 2).

Figure 2 : Critère de jugement principal de l'étude AXIOMATIC-SSP

Source: présentation de Mukul Sharma (Ontario, Canada), ESC 2022

Il est constaté également une réduction numérique du taux d’AVC ischémique clinique à toutes les doses de milvexian, sauf celle de 200 mg deux fois par jour, avec notamment des doses de 25 à 100 mg deux fois par jour montrant une réduction du risque relatif d’AVC ischémique clinique d'environ 30 % par rapport au placebo (Figure 3).

Figure 3 : Analyse du taux d'AVC ischémique clinique à toutes les doses de milvexian

Source: présentation de Mukul Sharma (Ontario, Canada), ESC 2022

L'incidence des saignements majeurs était globalement faible dans tous les groupes.

Le taux d'hémorragie majeure pour les doses de 25 mg de milvexian une fois par jour et deux fois par jour était similaire à celui du placebo, tandis qu'une augmentation modérée des saignements a été observée pour les doses de milvexian de 50 mg deux fois par jour et plus (dont la majorité était des saignements gastro-intestinaux), sans relation dose-réponse apparente (Figure 4).

Il n'y a eu aucune augmentation d’hémorragies sévères (BARC de type 3c ou hémorragie intracrânienne symptomatique) sous milvexian par rapport au placebo, et aucune hémorragie mortelle n’a été déplorée dans les deux bras de l'étude.

Figure 4 : Analyse des taux d'hémorragie dans l'étude AXIOMATIC

Source: présentation de Mukul Sharma (Ontario, Canada), ESC 2022

Conclusion

L’étude n’a pas permis de mettre en évidence une relation dose-réponse apparente du milvexian sur le CJP composite AVC ischémique et infarctus cérébral silencieux.

Par contre, l’inhibition du facteur XIa par milvexian (doses de 25 à 100 mg deux fois par jour) a permis de diminuer le taux d’AVC ischémique clinique, avec une réduction relative du risque de 30 % versus placebo.

Enfin, l’ajout de cet anticoagulant chez des patients traités par DAPT n’a pas retrouvé d’excès de risque hémorragique avec des taux de saignements très faibles et mineurs, validant sa sécurité d’emploi, et laissant entrevoir une réelle promesse sur la protection d’une récidive ischémique, à étudier sur étude de phase 3 dédiée dans le futur.

Références bibliographiques

1. Johnston SC, Amarenco P, Denison H, Evans SR, Himmelmann A, James S, et al. Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA. N Engl J Med. 2020 Jul 16;383(3):207–17.
2. Kleindorfer DO, Towfighi A, Chaturvedi S, Cockroft KM, Gutierrez J, Lombardi-Hill D, et al. 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2021 Jul;52(7):e364–467.
3. Brown DL, Levine DA, Albright K, Kapral MK, Leung LY, Reeves MJ, et al. Benefits and Risks of Dual Versus Single Antiplatelet Therapy for Secondary Stroke Prevention: A Systematic Review for the 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack. Stroke. 2021 Jul;52(7):e468–79.
4. Gill D, Georgakis MK, Laffan M, Sabater-Lleal M, Malik R, Tzoulaki I, et al. Genetically Determined FXI (Factor XI) Levels and Risk of Stroke. Stroke. 2018 Nov;49(11):2761–3.
5. Weitz JI, Fredenburgh JC. 2017 Scientific Sessions Sol Sherry Distinguished Lecture in Thrombosis: Factor XI as a Target for New Anticoagulants. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018 Feb;38(2):304–10.
6. Weitz JI, Strony J, Ageno W, Gailani D, Hylek EM, Lassen MR, et al. Milvexian for the Prevention of Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2021 Dec 2;385(23):2161–72.

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