Mécanismes d’action du lévosimendan

Publié le mardi 10 décembre 2019

Le lévosimendan a été développé aux débuts des années 1990 en Finlande, et a été commercialisé en 2001. Ses propriétés pharmacologiques uniques ont intéressé cardiologues et réanimateurs dans le traitement de l’insuffisance cardiaque¹.

Le lévosimendan sensibilise l’affinité de la troponine C (une protéine myocardique) à la fixation du calcium². La conséquence en est une prolongation de la durée du pont actine/myosine et explique en partie l’effet inotrope positif, sans augmentation de la concentration intra-cytoplasmique du calcium³. Ainsi, l’effet contractile ne génère pas d’augmentation de la consommation myocardique en oxygène, puisque l’essentiel de la dépense énergétique myocardique est lié à la recapture du calcium par le réticulum endoplasmique en diastole⁴. En comparaison aux catécholamines, le lévosimendan est bénéfique pour son effet inotrope positif sans l’effet délétère lié à l’augmentation de la consommation myocardique en oxygène. Par ailleurs, le lévosimendan a un effet vasodilatateur du à l’ouverture des canaux potassique ATP-dépendant des muscles lisses vasculaires ⁶. Le lévosimendan et son métabolite ont aussi un effet inhibiteur de la phosphodiestérase III⁵ qui participe à l’effet inotrope positif via l’augmentation de l’AMP cyclique ; Cependant cet effet ne s’observe qu’à des posologies élevées qui ne sont pas celles de l’AMM.

Enfin, le lévosimendan a été associé à une variété d’effets de protection myocardique, par le biais de l’ouverture des mêmes canaux (potassiques ATP-dépendant) dans les mitochondries des cardiomyocytes. Ces propriétés ont été décrites dans le préconditionnement, le post-conditionnement, l’effet anti-sidération et l’effet anti-apoptotique⁷.

Ces différents mécanismes sont illustrés dans la figure 1. A noter, que le lévosimendan n’agit pas sur la relaxation myocardique et n’altère pas la diastole.

Figure 1. Modes d’action du lévosimendan et son métabolite actif (OR-1896) ⁵.

Bibliographie :

Cholley B, Levy B, Fellahi JL, et al. Levosimendan in the light of the results of the recent randomized controlled trials: an expert opinion paper. Crit Care 2019; 23: 385.
Pollesello P, Ovaska M, Kaivola J, et al. Binding of a new Ca2+ sensitizer, levosimendan, to recombinant human cardiac troponin C. A molecular modelling, fluorescence probe, and proton nuclear magnetic resonance study. J Biol Chem 1994; 269: 28584–90.
Lancaster MK, Cook SJ. The effects of levosimendan on [Ca2+](i) in guinea-pig isolated ventricular myocytes. Eur J Pharmacol 1997; 339: 97–100.
Kaheinen P, Pollesello P, Levijoki J, Haikala H. Effects of levosimendan and milrinone on oxygen consumption in isolated guinea-pig heart. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 43: 555–61.
Maack C, Eschenhagen T, Hamdani N, et al. Treatments targeting inotropy. Eur Heart J 2018; : 1–19.
Yokoshiki H, Katsube Y, Sunagawa M, Sperelakis N. Levosimendan, a novel Ca2+ sensitizer, activates the glibenclamide-sensitive K+ channel in rat arterial myocytes. Eur J Pharmacol 1997; 333: 249–59.
Kopustinskiene DM, Pollesello P, Saris NEL. Potassium-specific effects of levosimendan on heart mitochondria. Biochem Pharmacol 2004; 68: 807–12.