Maladie de Fabry : intérêt du dosage de lyso-Gb3 plasmatique

Mis à jour le mardi 23 mars 2021
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Dominique Germain
Auteur :
Pr Dominique P. Germain
Chef de service - Génétique Médicale,
Directeur - Centre de Référence Coordonnateur de la Maladie de Fabry,
CHU Raymond Poincaré, APHP – Université Paris Saclay, 92380 Garches
dominique.germain@uvsq.fr

Introduction

Le lyso-Gb3 est un biomarqueur utile de la maladie de Fabry dont les taux sériques élevés sont aussi un critère diagnostique mais dont la normalité n’élimine pas le diagnostic, en particulier chez les femmes hétérozygotes porteuses du variant cardiaque.

Le lyso-Gb3 diminue avec le traitement par enzymothérapie substitutive et à moindre titre par la molécule chaperon.

Les patients porteurs de complications de la maladie de Fabry ont le plus souvent des taux sériques élevés de lyso-Gb3.

Pour en savoir plus

La maladie de Fabry est une maladie génétique de transmission liée au chromosome X due à des variants pathogènes du gène GLA, avec déficit de l’enzyme alpha-galactosidase lysosomale.

Le déficit enzymatique conduit à l’accumulation des substrats glycosphingolipidiques de l’enzyme, essentiellement le Gb3 (globotriaosylcéramide) et son dérivé déacylé, le lyso-Gb3 ou globotriaosylsphingosine.

La forme classique de la maladie est caractérisée par une activité alpha-galactosidase résiduelle très faible ou absente et une accumulation importante de lyso-Gb3 dans les fluides de l’organisme, en association avec des manifestations cliniques diverses (cardiomyopathie, troubles de la conduction, arythmies mais aussi insuffisance rénale et AVC).

La forme à début plus tardif présente une activité résiduelle de l’alpha galactosidase A, il n’y a pas d’accumulation de Gb3 dans les cellules endothéliales ; les manifestations cliniques sont quasi-exclusivement cardiaques et apparaissent à un âge plus avancé que dans la forme classique.

Novak et al. (J Med Genet 2021) rapportent une corrélation entre des taux sériques élevés de lyso-Gb3 et les complications (évènements cliniques) de la maladie de Fabry. Les niveaux sériques de lyso-Gb3 les plus élevés ont été constatés chez les hommes atteints de la forme classique, suivis des femmes atteintes de la forme classique.
Les taux sériques de lyso-Gb3 étaient plus élevés chez les patients ayant eu des évènements cliniques (chez les hommes comme chez les femmes). Les résultats de l’article suggèrent une association entre les taux sériques de lyso-Gb3 et les évènements cliniques correspondant à des complications de la maladie de Fabry.

Le lyso-Gb3 peut être considéré comme un biomarqueur de la maladie de Fabry.
Des études antérieures (Aerts et al. PNAS 2008) avaient montré que les taux de lyso-Gb3 sériques étaient proportionnels à la surcharge en Gb3 dans les organes et que le lyso-Gb3 semblait corrélé à la sévérité clinique de la maladie. Le lyso-Gb3 a ensuite été utilisé dans des études de dépistage chez les nouveau-nés (Wasserstein et al. Genet Med 2019) ou dans des cohortes de patients à haut risque (hypertrophie ventriculaire gauche, insuffisance rénale terminale ou AVC) contribuant potentiellement au diagnostic de ces patients (Doheny et al. J Med Genet 2018). Le lyso-Gb3 reflétant la sévérité clinique de la maladie de Fabry, il a été proposé pour son suivi thérapeutique.

Le traitement par enzymothérapie substitutive diminue les taux sériques de lyso-Gb3 (van Breemen et al. Biochim Biophys Acta 2011, Sakuraba et al. Clin Exp Nephrol 2018). Après initiation du traitement enzymatique, le taux de lyso-Gb3 sérique diminue de 70 % dans les 3 mois. Il a été montré que l’initiation de la thérapie enzymatique substitutive à un âge plus jeune chez les hommes ou les garçons atteints de la forme classique de la maladie diminuait les taux sériques de lyso-Gb3 de façon plus importante (Arends et al. 2017).

En conclusion, l’article décrit l’existence de corrélations entre les taux sériques de lyso-Gb3, et l’apparition de complications cardiaques, rénales et cérébro-vasculaires et ultimement la mortalité de la maladie de Fabry. Les niveaux sériques de lyso-Gb3 sont plus élevés chez les patients ayant présenté des complications. Les patients de sexe masculin atteints d’une forme classique ont les niveaux de lyso-Gb3 les plus élevés. Tous les patients décédés dans cette étude avaient une forme classique de la maladie de Fabry. L’article souligne cependant que des évènements cliniques peuvent aussi survenir chez des patients ayant un taux de lyso-Gb3 bas, ce qui suggère le rôle d’autres facteurs génétiques, épigénétiques ou environnementaux dans l’apparition des complications de la maladie de Fabry.

Référence :

Novak A, et al. Lyso Gb3 associates with adverse long-term outcome in patients with Fabry disease. J Med Genet 2021; 0 :1-7.

 

Retrouvez l'intégralité du dossier spécial "Maladie de Fabry : dépistage clinique en milieu cardiologique"

 

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