Inhibiteurs SGLT2 et protection rénale : une méta-analyse

Mis à jour le vendredi 2 octobre 2020
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Auteur :
Charles-Meyer Arnaud
Membre du Collège des Cardiologues en Formation, Lyon.
 
Relecture : Professeur Albert Hagège, Paris

EASD 2020
En direct de l'EASD Congress 2020

D'après la présentation de Christoph Wanner, division de néphrologie, université de Wurtzbourg, Allemagne : "Accumulated renal data from SGLT2i outcomes trials". 

L’empaglifozine pionnière dans EMPA-REG

Le permier signal d’un bénéfice rénal des inhibiteurs SGLT2 a été donné par une analyse secondaire de EMPA-REG en 2016 (1,2) portant sur un critère de jugement composite exclusivement rénal (« kidney outcomes ») constitué par l’apparition d’une macroalbuminurie > 300 mg/g, la multiplication de la créatininémie par 2 avec DFG < 45 mL/min/m², la mise en place d’une assistance rénale, et le décès de cause rénale (lié à un refus d’entrée en dialyse). Sur ce critère composite et sur un critère « dur » associant les 3 derniers événements, le bénéfice de l’empaglifozine est statistiquement significatif avec une réduction relative de 46% de la survenue ou de l’aggravation d’une néphropathie chez les patients traités (Figure 1).

 

Figure 1 : EMPA-REG - Effet néphroprotecteur de l’empaglifozine sur la multiplication de la créatininémie par 2 avec DFG < 45 mL/min/m², la mise en place d’une assistance rénale, et le décès de cause rénale.

Un tel bénéfice, similaire en amplitude à celui constaté lors des essais princeps évaluant les bloqueurs du système rénine angiotensine a bien sûr attiré l’attention sur les bénéfices des SGLT2i en matière de néphroprotection.

Ecueils à l’évaluation de la néphroprotection des inhibiteurs SGLT2

L’évaluation du bénéfice rénal des inhibiteurs SGLT2 s’est heurtée à la difficulté de parvenir à un consensus quant à la définition du critère de jugement principal (« Kidney Outcome ») qui est par contre bien standardisé pour les événements cardiaques majeurs en général. A la suite d’une étude menée à partir des résultats d’EMPA-REG outcome (3), il a été proposé qu’un déclin du DFG de 40-50% devrait être le seuil pris en compte pour juger de la néphroprotection des inhibiteurs SGLT2.

L’autre écueil est celui de l’hétérogénéité importante des phénotypes rénaux des patients inclus dans les essais, avec une sous-représentation des insuffisants rénaux chroniques et des patients avec albuminurie dans des essais tels que EMPA-REG, CANVAS ou DECLARE-TIMI38 (2,4,5). Au contraire l’essai CREDENCE (patients diabétiques) de même que l’étude récente DAPA-CKD (patients diabétiques ou non) (6,7) ont inclus une population majoritairement insuffisante rénale chronique et albuminurique (Figure 2).

Figure 2 : proportions de patients avec DFG<60 ml/mn/1.73m² et almubinurie > 300 mg/g dans les études avec inhibiteurs SGLT2

Une méta-analyse démontre l’effet néphroprotecteur de l’inhibition SGLT2

La méta-analyse de Wanner, en cours de publication, est une analyse poolée de l’ensemble des études portant sur l’effet rénal des inhibiteurs SGLT2. Malgré la limitation liée à la différence de définition du critère de jugement rénal entre les différentes études (notamment présence ou non de l’albuminurie, seuil du DFG), il semble exister un bénéfice robuste et homogène sur le critère rénal (sous réserve de la non-présentation d’un test d’homogénéité), et ce malgré les différences des populations incluses en termes de diabète et de profils de risque cardiovasculaire et rénal (Figure 3).

Figure 3 : effets protecteur rénal de l’inhibition SGLT2 dans les études inclues dans la méta-analyse de Wanner

Un bénéfice rénal est aussi constaté dans l’essai EMPEROR-Reduced, conçu pour évaluer le bénéfice des inhibiteurs SGLT2 dans l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée (avec ou sans diabète), alors même que la durée relativement brève de cette étude - environ 16 mois contre près de 30 mois pour DAPA-CKD - peut sembler peu propice à la mise en évidence d’un tel bénéfice (Figure 4).

Figure 4 : EMPEROR-Reduced – Effet bénéfique de l’empaglifozine sur le critère composite rénal (insuffisance rénale terminale ou déclin soutenu et profond du DFG)

Effets temporels de l’inhibition SGLT2 sur la fonction rénale

D’une manière analogue aux bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, l’introduction des SGLT2i s’accompagne d’un déclin initial modéré précoce (4 semaines) du DFG, suivi d’une stabilisation au cours du temps, alors que le déclin est progressivement croissants sous placebo. À l’arrêt des anti-SGLT2, on note un rebond du DFG en faveur d’un effet hémodynamique. (Figure 5).

Figure 5 : évolution du DFG sous inhibiteurs SGLT2

La diminution du DFG à l’introduction du traitement n’est pas associé à la survenue d’une insuffisance rénale aiguë et une méta-analyse de 4 grandes études est plutôt en faveur d’une diminution de ce risque sous inhibiteurs SGLT2 (Figure 6).

Figure 6 : inhibition SGLT2 chez le diabétique et risque d’insuffisance rénale aiguë versus placebo

EMPA-KIDNEY

Après DAPA-CKD dont les résultats sont publiés sur ce site, l’autre grand essai en matière de néphroprotection, indépendamment du statut diabétique ou non, est EMPA-KIDNEY.

Cette large étude randomisée en cours vise à évaluer le bénéfice de l’empaglifozine sur plus de 3 ans (versus placebo) chez l’insuffisant rénal chronique (diabétique ou pas) avec un critère composite rénal de jugement (associant insuffisance rénale chronique terminale définie par la mise en dialyse ou la transplantation, DFG < 10 mL/min/m², décès de cause rénale ou une baisse stable du DFG de plus de 40 % par rapport au niveau de base) et un critère de mortalité cardiovasculaire. Cet essai a la particularité d’inclure un très large panel de phénotypes rénaux : DFG entre 20 et 45 mL/min/m² ou DFG > 45 mL/min/m² avec albuminurie > 200 mg/g, ce qui représente une population plus étendue que celle visée par DAPA-CKD (DFG entre 25 et 75 ET albuminurie > 200 mg/g) (Figure 7)

Figure 7 : comparaison des critères rénaux d’inclusion dans EMPA-KIDNEY, DAPA-CKD et CREDENCE

Conclusion

Les bénéfices en termes de néphroprotection des SGLT2i ont amené la communauté néphrologique internationale à prendre position pour l’introduction des inhibiteurs SGLT2 chez les patients diabétiques de type 2 avec un DFG > 30 mL/min/m², à visée protectrice cardiovasculaire et rénale (Figure 8).

Par ailleurs, à l’instar du bénéfice cardiovasculaire, le bénéfice rénal des anti-SGLT2 semble également indiscutable chez le non diabétique, comme nous l’a montré DAPA-CKD et peut être bientôt EMPA-KIDNEY, et ces médicaments devraient s’imposer dans un avenir proche comme néphroprotecteurs chez l’insuffisant rénale chronique non diabétique, en complément des bloqueurs du SRAA.

Figure 8 : stratégie de prise en charge du diabétique de type 2 proposée par la KDIGO Association (Kidney Disease International Global Outcome)

Références bibliographiques

  1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117‑28.
  2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):323‑34.
  3. Perkovic V, Koitka-Weber A, Cooper ME, Schernthaner G, Pfarr E, Woerle HJ, et al. Choice of endpoint in kidney outcome trials: considerations from the EMPA-REG OUTCOME® trial. Nephrol Dial Transplant Off Publ Eur Dial Transpl Assoc - Eur Ren Assoc. 8 sept 2019;
  4. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644‑57.
  5. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2018: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1812389
  6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295‑306.
  7. A Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease [Internet]. clinicaltrials.gov; 2020 août [cité 24 sept 2020]. Report No.: NCT03036150. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03036150

 

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