Que faire des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine2 en cas de COVID-19 : les poursuivre ou les interrompre ? L'étude BRACE CORONA

Mis à jour le jeudi 3 septembre 2020

Auteur :
Charles Fauvel - @CharlesFauvel
Membre du Collège des Cardiologues en Formation, Rouen.

Relecture : Professeur Ariel Cohen, Paris

En direct de l'ESC Congress 2020

D’après la présentation de Renato Lopes (Durham, États-Unis), "BRACE CORONA: Continuing vs. Suspending ACE Inhibitors and ARBs in COVID-19".

Messages clés

Chez les patients traités au long cours par inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2, ceux-ci doivent être poursuivis en cas d’hospitalisation pour COVID-19 à la lumière des résultats de l’étude BRACE CORONA.

Contexte

Depuis la fin de l’année 2019, le nombre de cas d’infection au SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Distress Syndrome Coronavirus 2) n’a fait qu’augmenter, faisant plusieurs dizaines de milliers de morts à travers le monde. C’est le tropisme respiratoire de ce virus qui fait toute la gravité de la maladie (Coronavirus Disease 2019 ou COVID-19) et cette infection a rapidement été considérée comme une pandémie mondiale par l’OMS. (1)

Il a été mis en évidence que le récepteur ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2), notamment présent au niveau pulmonaire, permettait l’internalisation du SARS-CoV-2 et donc l’infection cellulaire. Ce récepteur était aussi connu de longue date pour son interaction avec le système rénine-angiotensine-aldostérone. (Figure 1). (2)

Des résultats divergents, basés sur des études observationnelles, existaient quant à l’impact clinique des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA2) en cas de COVID-19. (3)

La première hypothèse consiste à dire que les IEC et ARA2 sont délétères puisqu’ils augmentent la production d’ACE2 et donc la possibilité d’internalisation du virus. Au contraire, la seconde hypothèse met en avant l’effet bénéfique des IEC et des ARA2 puisqu’ils diminuent la production d’angiotensine II (qui a une action vasoconstrictrice, pro-fibrosante, pro-thrombotique et pro-inflammatoire) et au contraire, augmentent la production d’angiotensine 1-7 (qui, via le récepteur Mas a une action vasodilatatrice, anti-inflammatoire) (Figure 1).

Cependant, les IEC et ARA2 font partie intégrante des traitements de l’hypertension artérielle mais aussi de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection ventriculaire gauche altérée et sont ainsi très fréquemment prescrits à travers le monde. (4,5) On sait aussi que les patients avec des comorbidités cardiovasculaires sont plus à risque de forme grave de COVID-19. (6)

Un essais clinique randomisé était donc nécessaire pour répondre à la question suivante : que faire des IEC ou ARA2 en cas d’hospitalisation pour COVID-19 : les arrêter ou les interrompre ?

C’est dans ce contexte que l’étude BRACE CORONA voit le jour.

Figure 1 : système rénine angiotensine et COVID-19 (D’après Lopes et al, (7))

 

Méthodes

L’étude BRACE CORONA est une étude de phase 4, multicentrique (29 centres brésiliens) ayant inclus prospectivement 659 patients (> 18 ans) traités par IEC ou ARA2 et hospitalisés avec un diagnostic confirmé de COVID-19.

Les critères d’exclusion étaient les suivants : hospitalisation pour décompensation cardiaque dans les 12 derniers mois, traitement par plus de 3 traitements anti-hypertenseurs, traitement par sacubitril/valsartan, instabilité hémodynamique dans les 24h de la confirmation de l’infection au COVID-19 (forme sévère).

Les patients étaient ensuite randomisés en 2 groupes : arrêt temporaire (30 jours) des IEC ou ARA2 versus poursuite de ces traitements.

Le critère de jugement principal était le nombre de jours en vie et en dehors de l’hôpital à 30 jours de la randomisation.

Une analyse en intention de traiter a été réalisée. 

Figure 2 : flow chart

Résultats

Sur les 1352 patients initiaux, 659 patients ont finalement été randomisés en 2 groupes : 334 dans le groupe arrêt des IEC/ARA2  versus 325 dans le groupe poursuite des IEC/ARA2.

L’âge moyen de la population était de 55.7±12.9 ans, 9 (1.4%) présentaient une insuffisance cardiaque chronique et 100% avaient une HTA.

Une majorité de patients (317, 50.7%) avaient une atteinte ≤25% au scanner thoracique à l’admission. L’atteinte clinique à l’admission défini comme légère (saturation en oxygène ≥ 94% et/ou infiltrat scannographique < 50%) était majoritaire (376, 57.1%) et il n’existait aucun cas de sévérité puisque exclus de l’étude.

Concernant le critère de jugement principal, il n’existait aucune différence significative entre les 2 groupes (Figure 3) : le nombre de jour moyen en dehors de l’hôpital à 30 jours était de 21.9±8.0 pour le groupe suspension des IEC/ARA2 contre 22.9±7.1 pour le groupe poursuite des IEC/ARA2 (ratio moyen de 0.95, IC95% [0.90-1.01], p=0.09).

A J30, il n’existait pas non plus de différence concernant la proportion de patients sortie d’hospitalisation entre les 2 groupes : 91.8% dans le groupe arrêt des IEC/ARA2 et 95.0% dans le groupe poursuite des IEC/ARA2 (Figure 4).

Enfin, concernant la mortalité toute cause, il n’existait pas non plus de différence significative à J30 entre les 2 groupes : 2.7% dans le groupe arrêt des IEC/ARA2 contre 2.8% dans le groupe poursuite des IEC/ARA2 (HR=0.97, IC95% [0.38-2.52], p=0.95).

Figure 3 : résultats sur le critère de jugement principal

Figure 4 : statut clinique à J30

 

Discussion

BRACE CORONA est la première étude randomisée, sur une large cohorte multicentrique, étudiant l’impact clinique de l’arrêt ou poursuite des IEC/ARA2 dans le contexte de COVID-19.

Les résultats indiquent que l’arrêt ou la suspension des IEC/ARA2 n’a pas d’impact sur le nombre de jours en dehors de l’hôpital chez les patients COVID-19.

Ce résultat suggère que chez les patients traités au long cours par IEC/ARA2, ceux-ci doivent être poursuivis en cas d’infection par le SARS-CoV-2.  

Néanmoins, on peut souligner 2 limites principales à cette étude.

La première est que ce résultat ne peut pas s’appliquer aux formes sévères de COVID-19 puisqu’elles ont été exclues de l’étude.

La seconde est le choix du critère de jugement principal puisqu’on est en droit de se demander si l’arrêt des traitements IEC/ARA2 pour 30 jours a réellement ou non un impact sur le nombre de récepteur ACE2 présent notamment au niveau pulmonaire.

Conclusion

L’étude randomisée, multicentrique BRACE CORONA indique qu’il n’existe aucune différence significative en termes de jours de survie en dehors de l’hôpital à 30 jours entre l’arrêt ou la poursuite des IEC/ARA2 chez les patients hospitalisés pour COVID-19.

Au vu de ces résultats, l’arrêt des IEC ou ARA2 chez les patients hospitalisés pour COVID-19 n’est pas indiqué, en tout cas au moins dans les formes d’infection COVID-19 légères et modérées.

Références bibliographiques

  1. World Health Organization. Corona- virus disease (COVID-19) outbreak (https:// www.who.int).
  2. Gheblawi M, Wang K, Viveiros A, Nguyen Q, Zhong J-C, Turner AJ, et al. Angiotensin-Converting Enzyme 2: SARS-CoV-2 Receptor and Regulator of the Renin-Angiotensin System: Celebrating the 20th Anniversary of the Discovery of ACE2. Circ Res. 08 2020;126(10):1456‑74.
  3. Patel AB, Verma A. COVID-19 and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers: What Is the Evidence? JAMA. 24 mars 2020;
  4. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016;18(8):891‑975.
  5. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 1 sept 2018;39(33):3021‑104.
  6. Driggin E, Madhavan MV, Bikdeli B, Chuich T, Laracy J, Bondi-Zoccai G, et al. Cardiovascular Considerations for Patients, Health Care Workers, and Health Systems During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic. J Am Coll Cardiol. 18 mars 2020;
  7. Lopes RD, Macedo AVS, de Barros E Silva PGM, Moll-Bernardes RJ, Feldman A, D’Andréa Saba Arruda G, et al. Continuing versus suspending angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: Impact on adverse outcomes in hospitalized patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)--The BRACE CORONA Trial. Am Heart J. 2020;226:49‑59.

 

Pour en savoir plus, consultez les résultats détaillés en langue anglaise publiés lors de l'ESC 2020 : "BRACE CORONA: Continuing vs. Suspending ACE Inhibitors and ARBs in COVID-19".

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