EXPLORER-HCM : Mavacamten : la première thérapie protéique des cardiomyopathies hypertrophiques obstructives sur le banc d’essai en phase III

Mis à jour le jeudi 3 septembre 2020
dans
Grégoire Stolpe

Auteur :
Grégoire Stolpe
Membre du Collège des Cardiologues en Formation, Marseille.

Relecture : Professeur Albert Hagège, Paris

 

En direct de l'ESC Congress 2020

D'après la présentation d'Iacopo Olivotto (Florence, Italie), "EXPLORER-HCM: Efficacy and Safety of Mavacamten in Adults with Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy".

Messages clés

Amélioration de la capacité fonctionnelle, de la qualité de vie, de la symptomatologie et du profil hémodynamique des patients porteurs d’une CMH obstructive avec profil de tolérance satisfaisant à 30 semaines.

Contexte

L’hypertrophie ventriculaire gauche de la CMH est à l’origine d’une hypercontractilité, d’une dysfonction diastolique et d’une obstruction dynamique. Cette entité pathologique atteint environ 1:500 personne ce qui représente des millions de personnes à une échelle internationale.

Les thérapeutiques validées de cette pathologie consistent en la prise en charge :

  • des symptômes liés à l’obstruction intra VG
  • des symptômes liés à l’insuffisance cardiaque
  • des arythmies atriales et ventriculaires

La majorité des patients développent des symptômes en lien avec une obstruction ventriculaire gauche. Dans ce cadre, la prise en charge peut être médicamenteuse, percutanée, chirurgicale ou rythmologique par stimulation ventriculaire droite2.

Le mavacamten est en cours d’évaluation pour renforcer l’arsenal thérapeutique luttant contre l’obstruction. En effet, celui-ci est jusqu’à présent constitué de molécules anciennes n’intervenant pas dans le mécanisme phyisopathologique et, pour la majorité, sans niveau de preuve scientifique établie.

La molécule à l'essai est un inhibiteur allostérique de la myosine ATPase. Ainsi, son mode d’action est de moduler l’interaction entre actine et myosine ce qui permettrait de diminuer l’hypercontractilité, responsable du tableau clinique d’insuffisance cardiaque3.

Après les études de phase 1, de phase 2 avec PIONEER et son extension PIONEER-OLE présentées au cours du congrès de l'ESC 2019, EXPLORER-HCM est un essai pivot évaluant le profil d’efficacité et de tolérance de ce traitement.

Principe de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase 3, pivot, multicentrique-internationale, randomisée, en double aveugle avec contrôle placebo.

Ce sont 251 patients qui ont reçu le mavacamten (123) ou son placebo (128) pendant 30 semaines.

Tableau 1 : caractéristiques de la population. Encadré rouge : inégalité de répartition entre les deux groupes mavacamten/placebo. Encadré vert : surreprésentation de la population caucasienne.

La population à l’étude est composée de patients symptomatiques (71% NYHA II/28% NYHA III), obstructifs (LVOT ≥50mmHg) en dépit d’un traitement médical sauf disopyramide (critère d’exclusion de l’étude).

Le suivi a été complet pour 97% des patients inclus.

Le critère de jugement principal est composite défini par :

  • Une augmentation de ≥1.5 mL/kg/min de la V02 max du patient associée à une réduction ≥ de la classe fonctionnelle NYHA

OU

  • Une augmentation ≥3.0 mL/kg/min de la VO2 max du patient sans modification de la classe fonctionnelle NYHA

Les critères de jugement secondaires regroupent des évaluations hémodynamiques, des scores de qualité de vie et des indices de performance.

Le profil de tolérance de cette molécule a aussi été évalué au cours de cette étude.

Résultats principaux

Aux termes de l’étude, 45 (36.6%) patients du groupe mavacamten ont répondu au critère de jugement principal contre 22 (17.2%) dans le groupe placebo (p=0.0005).

Près de 75% des patients traités par Macamten ont bénéficié d’une réduction de gradient sous aortiques en deçà des seuils fixés par les recommandations ESC4.

Les bénéfices à 30 semaines sont détaillés en termes de jugement secondaire avec une diminution significative du gradient sous aortique post effort, une augmentation de la VO2 max, une diminution du rang NYHA et des scores de qualité de vie plus élevés.

Le profil de sécurité et de tolérance est comparable à celui du placebo dans cette étude.

Figure 1 : Évolution de la classe NYHA entre S0 et S30

Discussion

EXPLORER-HCM met en évidence l’impact positif du mavacamten (MyoKardia), premier traitement spécifique des cardiomyopathies hypertrophiques. Cette étude revient positive non seulement sur des critères objectifs mais aussi subjectifs de qualité de vie.

Il reste maintenant à trouver la juste place de ce nouveau traitement médicamenteux.

Le mavacamten semble plus efficace dans la population non traitée par bétabloquant au long cours, c’est-à-dire le patient présentant une intolérance ou contre-indication au traitement ralentisseur.

Par ailleurs, cette nouvelle thérapie pourrait remettre en cause la place de la chirurgie ou de l’alcoolisation septale qui sont, toutes deux, des procédures à risque avec nécessité d’une expertise de l’opérateur. Un essai est en cours à ce sujet, VALOR-HCM (NCT04349072), évaluant la diminution de recours à une procédure invasive chez les patients sous mavacamten.

La population des patients âgés de moins de 50 ans est mal représentée dans cette étude avec une moyenne d’âge de 58,5 ans alors qu’il est démontré la maladie est le plus souvent diagnostiquée chez le jeune adulte déjà symptomatique4.

L’exclusion des patients NYHA 4 et sous disopyramide ne permet pas de conclure dans ces populations. Toutes deux seront représentées dans les études VALOR-HCM et MAVA-LTE (NCT03723655).

Le profil de tolérance est similaire au placebo à 30 semaines cependant il est impossible de conclure sur la sécurité d’un traitement au long cours. L’essai MAVA-LTE en cours évalue le profil d’efficacité et de sécurité à 5 ans.

L’étude met en exergue la nécessité d’une titration précautionneuse avec 7 patients ayant présenté une réduction sévère de la FEVG (FEVG<50%) avec nécessité d’un arrêt provisoire de la molécule suivie d’une réintroduction prudente.

Le suivi des biomarqueurs cardiaques montre leur franche diminution en fin d’étude, avec un potentiel impact pronostique5 sur les cohortes prospectives.

Figure 2 : Évolution des biomarqueurs entre S0 et S30

Les données relatives aux fuites mitrales, aux arythmies ventriculaires et supraventriculaires, qui sont des comorbidités majeures des patients porteurs de CMH, doivent encore être analysées à plus grande échelle.

Il faut noter que dans les études précliniques animales le mavacamten avait induit une abolition du processus de fibrose et d’hypertrophie myocardique lorsque le traitement avait été administré précocement ainsi qu’une diminution de l’hypertrophie lorsque celui-ci avait été donné plus tardivement.

Au sujet des morts subites, la durée de l’étude ne permet pas de conclure sur cet évènement.

Enfin, il reste à évaluer l’intérêt de l’introduction de la molécule de façon très précoce avant la mise en place du processus d’obstruction dynamique.

Conclusion

D’accord :

  • Etude robuste avec suivi complet pour 97% des patients inclus
  • ¾  des patients avec réduction de gradient sous aortique aux objectifs des recommandations

Mais :

Il reste à :

  • Identifier les patients bons répondeurs
  • Individualiser les posologies
  • Identifier les étiologies à risque
  • Étudier l’effet sur les fuites mitrales, d’arythmie ventriculaire et atriale
  • Évaluer l’intérêt chez les patients plus jeunes
  • Évaluer l’intérêt dans la CMH non obstructive
  • Nécessité d’études à long terme pour préciser le profil de sécurité

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