Nouvelles données avec les anti-SGLT2 dans l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée

Mis à jour le vendredi 2 octobre 2020
dans
Antonin Trimaille

Auteur :
Antonin Trimaille
Membre du Collège des Cardiologues en Formation, Strasbourg.
 
Relecture : Professeur Albert Hagège, Paris

EASD 2020

En direct de l'EASD Congress 2020

D'après la présentation de Milton Packer (Dallas, USA), "Empagliflozin for chronic heart failure and a reduced ejection fraction in patients with and without diabetes: primary results of the EMPEROR-Reduced trial". 

Messages clés

  • DAPA-HF a montré que la dapagliflozine réduisait mortalité cardiovasculaire et hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients avec insuffisance cardiaque à FEVG altérée, diabétiques ou non ;
  • EMPEROR-Reduced avait pour objectif d’évaluer l’efficacité de l’empagliflozine dans une population similaire en comparaison avec un placebo ;
  • L’empagliflozine réduit l’incidence du critère primaire composite associant mortalité cardiovasculaire et hospitalisations pour insuffisance cardiaque ;
  • L’empagliflozine fait aussi mieux que le placebo sur le critère composite rénal, avec une excellente tolérance.

Figure clé

Figure Clé

Contexte

Chez le patient diabétique de type 2, l’insuffisance cardiaque est la complication cardiovasculaire la plus grave et la plus fréquente. Plusieurs études ont montré l’efficacité des inhibiteurs du co-transport sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) dans la réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients diabétiques de type 2 : EMPAREG-OUTCOME avec l’empagliflozine (2), CANVAS avec la canagliflozine (3) et DECLARE-TIMI-58 avec la dapagliflozine (4).

Cet effet bénéfique survient de manière indépendante de la baisse de la glycémie obtenue avec ces médicaments. Les recommandations 2019 de l’ESC concernant la prise en charge cardiovasculaire du diabète ont inclus la prescription d’iSGLT2 en 1ère intention chez le diabétique à haut risque cardiovasculaire ou en prévention secondaire (5).

Chez les patients avec insuffisance cardiaque à FEVG altérée avec ou sans diabète, la dapagliflozine a permis d’obtenir une diminution du risque d’aggravation de l’insuffisance cardiaque et de la mortalité cardiovasculaire dans l’étude DAPA-HF (6). L’objectif de EMPEROR-Reduced était d’évaluer l’efficacité de l’empagliflozine chez les patients avec une insuffisance cardiaque à FEVG altérée, diabétiques ou non.

Principe de l’étude

EMPEROR-Reduced est une étude randomisée, multicentrique, internationale (520 centres dans 20 pays), en double aveugle contre placebo.

Les patients éligibles étaient les insuffisants cardiaques avec une FEVG < 40% et symptomatiques en classe NYHA II à IV. Les patients avec FEVG comprise entre 30 et 40% ne pouvaient être inclus qu’en cas d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans l’année précédant l’inclusion et/ou en présence d’un NT-proBNP > 1000 pg/mL si la FEVG était entre 31 et 35% ou > 2500 pg/mL si la FEVG était entre 36 et 40% (les seuils de NT-pro-BNP étant doublés en cas de fibrillation atriale associée). En cas de FEVG inférieur à 30%, le seuil utilisé de NT-proBNP était de 600 pg/mL.

Les patients ont été randomisés en 1:1 pour recevoir 10 mg x1/jour d’Empagliflozine ou un placebo, en sus des traitements recommandés dans l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée.

Le critère de jugement principal était un critère composite associant décès cardiovasculaires ou hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque. Le premier critère de jugement secondaire était le nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque et le second était la diminution du DFG. Un critère composite rénal associait la survenue d’une nécessité de dialyse ou de transplantation rénale, ou une réduction du DFG d’au moins 40%.

Résultats

Caractéristiques de base des patients

Ont été inclus 3730 patients (1867 patients sius placebo et 1863 sous empagliflozine) (Figure 1). Le suivi médian a été de 16 mois et le statut final connu pour 99.4% des patients.

Figure 1 : flow-chart de l'étude EMPEROR-Reduced

Les caractéristiques de base des patients étaient similaires dans les deux groupes avec un âge moyen de 67 ans, près d’un quart de femmes et presque la moitié diabétique. Les patients avaient une insuffisance cardiaque sévère avec une FEVG moyenne de 27%, une majorité de patients (80%) avec un NT-pro-BNP >1000 pg/mL et un DFG moyen de 62 mL/min/1.73m2. Enfin, 94% des patients avaient un bêtabloquant, 88% un inhibiteur du système rénine-angiotensine dont 20% l’association sacubitril/valsartan, 71% un antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes ; 31% des patients avaient un DAI et 12% une resynchronisation.

Critère de jugement principal

À l’issue d’un suivi médian de 16 mois, le critère de jugement principal composite associant décès cardiovasculaire ou hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque est survenu chez 24.7% (462/1867) des patients du groupe Placebo versus 19.4% (361/1863) des patients du groupe empagliflozine, soit une diminution de 25% du risque de survenue du critère principal (HR 0.75, 95% CI 0.65-0.86 ; p<0.0001) (Figure 2).

 

Figure 2 : incidence cumulée du critère de jugement principal au cours du suivi dans les deux groupes.

L’effet bénéfique de l’empagliflozine sur le critère de jugement principal a principalement été principalement lié à la diminution des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (18.3% dans le groupe Placebo vs 13.2% dans le groupe Empagliflozine, HR 0.69 (0.59-0.81)) alors que les décès d’origine cardiovasculaire sont survenus dans des proportions similaires dans les deux groupes (10.8% dans le groupe Placebo vs 10.0% dans le groupe Empagliflozine, HR 0.92 (0.75-1.12)).

Analyses en sous-groupes

L’efficacité de l’empagliflozine sur le critère de jugement principal est observée chez le diabétique comme chez le non diabétique, chez le patient de moins de 65 ans comme chez celui de plus de 65 ans et chez l’homme comme chez la femme. Les autres résultats des analyses de sous-groupes sont résumés dans la Figure 3.

 

Figure 3 : analyses de sous-groupes pour le critère de jugement principal.

Évolution de l’insuffisance cardiaque

Les patients du groupe Empagliflozine ont eu un nombre d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque significativement moins important (388 hospitalisations) que ceux du groupe Placebo (583 hospitalisations, HR 0.70 (0.58-0.85), p=0.0003) (Figure 4).

Figure 4 : nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque au cours du suivi dans les deux groupes.

En comparaison avec ceux du groupe Placebo, les patients du groupe Empagliflozine ont connu :

  • Moins d’hospitalisations ayant nécessité l’introduction d’un traitement vasopresseur ou inotrope (HR 0.67 (0.50-0.88), p=0.0048) ;
  • Moins d’hospitalisations aux urgences pour insuffisance cardiaque avec nécessité d’introduction d’un traitement intraveineux (HR 0.63 (0.49-0.81), p=0.0004) ;
  • Moins d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque nécessitant un transfert en réanimation ou en soins intensifs (HR 0.67 (0.50-0.90), p=0.0076).

Les patients du groupe Empagliflozine ont présenté en moyenne une amélioration de leur classe fonctionnelle NYHA alors que ceux du groupe Placebo ont connu une détérioration (Figure 5). Cette différence significative était présente dès la 4ème semaine et maintenue au cours du suivi.

Figure 5 : évolution de la classe fonctionnelle de la NYHA au cours du suivi dans les deux groupes.

 

Évolution de la fonction rénale

Au terme du suivi, les patients du groupe Empagliflozine ont eu une diminution du DFG moins importante (-0.55 mL/min/1.73m²/an) que ceux du groupe placebo (-2.28 mL/min/1.73m²/an, p<0.001). L’aspect de l’évolution du DFG au cours du temps montre une diminution progressive dans le groupe Placebo alors qu’il y a eu, après introduction de l’empagliflozine, une diminution brutale du DFG suivi d’une relative stabilisation au cours du temps (Figure 6).

Figure 6 : évolution du DFG au cours du suivi dans les deux groupes.

Chez 966 patients, le DFG a été mesuré à nouveau environ 1 mois après l’arrêt du traitement en double-aveugle et on note une diminution du DFG plus marquée (-4.2 mL/min/1.73m²/an) dans le groupe Placebo que dans le groupe Empagliflozine (-0.9 mL/min/1.73m²/an, p<0.0001).

Enfin, le critère composite rénal associant dialyse, transplantation rénale ou détérioration importante du DFG est survenu significativement plus fréquemment dans le groupe placebo (3.1%) que dans le groupe Empagliflozine (1.6%, p<0.01).

Tolérance du traitement

La sécurité et la tolérance du traitement à l’étude ont été bonnes, sans excès d’hypoglycémie, de fracture ou d’amputation des membres.

Il n’y a eu aucune différence concernant les résultats du score de qualité de vie KCCQ entre les deux groupes.

Les effets indésirables classiques des autres traitements de l’insuffisance cardiaque comme une hypotension artérielle, une insuffisance rénale, une déshydratation, une bradycardie ou une hyperkaliémie n’ont pas été observé avec l’Empagliflozine. En revanche, un excès d’infections génitales non compliquées a été retrouvé chez les patients du groupe Empagliflozine en comparaison avec ceux du groupe Placebo (1.3% vs 0.4% respectivement).

Discussion : comparaison avec DAPA-HF

Les résultats de EMPEROR-Reduced sont en faveur de l’efficacité de l’empagliflozine dans la réduction de la mortalité cardiovasculaire et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients avec une insuffisance cardiaque à FEVG altérée, diabétiques ou non.

DAPA-HF a été la première à s’intéresser aux effets cliniques des iSGLT2, la dapagliflozine dans cet essai, chez les patients insuffisants cardiaques à FEVG altérée, diabétiques ou non (6). Les patients de EMPEROR-Reduced étaient globalement plus sévères que ceux de l’étude DAPA-HF avec une FEVG plus basse (27% vs 31% respectivement), un NT-pro-BNP moyen plus élevé (1906 pg/mL vs 1428 pg/mL) et une proportion plus importante de patients sous sacubitril-valsartan (20% vs 10%), confirmant ainsi l’efficacité des iSGLT2 chez les patients insuffisants cardiaques les plus sévères.

L’efficacité de la dapagliflozine dans l’étude DAPA-HF était très similaire à celle de l’empagliflozine dans l’étude EMPEROR-Reduced en termes de réduction du critère composite associant décès d’origine cardiovasculaire et hospitalisations pour insuffisance cardiaque, ainsi que pour le critère « première hospitalisation pour insuffisance cardiaque » (Tableau 1). En revanche, l’empagliflozine a un effet bénéfique sur le critère composite rénal alors que la dapagliflozine n’avait pas montré de différence sur ce critère. Inversement, la Dapagliflozine avait permis une réduction de la mortalité cardiovasculaire alors que l’empagliflozine n’a pas entrainé de différence significative en comparaison avec le placebo.

 

Tableau 1 : effets des traitements testés dans les études DAPA-HF et EMPEROR-Reduced.

Conclusion

Les résultats positifs de l’étude EMPEROR-Reduced confirment l’efficacité des iSGLT2 dans l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée, que les patients soient diabétiques ou non. Du fait de leur bonne tolérance et de leur profil d’effet indésirable favorable, les iSGLT2 devraient prochainement être recommandés en association aux traitements de 1ère intention de l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée.

Références bibliographiques

  1. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2022190
  2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–28. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
  3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J MeD 2017;377:644–57. DOI: 10.1056/NEJMoa1611925
  4. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019;380:347–57. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389
  5. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2020;41:255–323. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz486
  6. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019;381:1995–2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303

 

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