Du concept au "First-in-Man"

Mis à jour le mercredi 21 décembre 2022
dans
Alain Cribier

Pr Alain Cribier
Inventeur du TAVI
Rouen

Le développement du TAVI a été une fascinante odyssée de 20 ans dont les principales étapes sont rappelées ici.

1 - Pourquoi développer des techniques de cardiologie interventionnelle pour le traitement du rétrécissement aortique dégénératif ?

Alain Cribier dévoile les deux facteurs prédominants qui ont permis la découverte du TAVI à Rouen : un voyage personnel et une équipe formidable, sa « dream team », comme il aime à l’appeler.

 

Le rétrécissement aortique calcifié (RAC) est la valvulopathie acquise la plus répandue dans les pays développés. Elle est redoutable en raison de sa longue évolution à bas bruit, puis de son pronostic catastrophique dès l’apparition des premiers symptômes. La mortalité est alors de l’ordre de 80 % dans les trois ans.

Le RAC est typiquement une maladie des sujets âgés, et sa prévalence est croissante avec l’âge, de l’ordre de 7 % au-delà de 75 ans, ce qui est considérable.

Le nombre de patients concernés devrait doubler d’ici 2050 avec le vieillissement de la population. Le seul traitement possible et salvateur a longtemps été le remplacement valvulaire aortique chirurgical. Cette chirurgie, débutée dans les années 60, donne des résultats remarquables chez les patients sans facteurs de risque. Il s’agit néanmoins d’une opération lourde, avec hospitalisation prolongée, et réadaptation fonctionnelle nécessaire.

Pour ces raisons, jusqu’aux années 90, plus de la moitié des patients étaient récusés pour l’opération, en raison de comorbidités, mais aussi de l’âge supérieur à 70/75 ans, qui constituait en soi, à cette époque, une contre-indication chirurgicale.

Devant ce besoin clinique évident, trouver pour ces patients une solution alternative moins invasive que la chirurgie cardiaque est devenu notre priorité.

Découvrez quelles ont été les 3 innovations qui ont vraiment marqué le parcours d’Alain Cribier : la dilatation aortique au ballonnet, la dilatation mitrale par commissurotome métallique re-stérilisable, et l’incontournable TAVI.

 

2 - Une première étape : la dilatation aortique au ballonnet

Écoutez Alain Cribier expliquer comment les toutes premières dilatations aortiques ont fait l’effet d’une bombe dans la communauté, entraînant la rédaction de bon nombre d’écrits sur le sujet, même si, très vite, la technique a laissé présager une limite inacceptable à enrayer au plus vite : la resténose précoce… 

 

C’est dans cet objectif qu’a été tout d’abord développée, à Rouen, la technique de dilatation aortique au ballonnet, calquée sur la technique de dilatation des sténoses pulmonaires congénitales, dont l’équipe avait l’expérience. Dilater une valve aortique calcifiée avec un ballonnet était alors unanimement considéré comme inenvisageable, irréaliste et dangereux. Néanmoins, le premier cas de BAV a été réalisé à Rouen en septembre 1985 sur une patiente de 72 ans très symptomatique, totalement invalidée, plusieurs fois récusée pour RVA en raison de son âge et d’une insuffisance coronaire associée.

Le résultat du BAV, réalisé par voie percutanée fémorale sous anesthésie locale, a été spectaculaire.

En repensant à la prouesse réalisée en participant à la première dilatation aortique, le premier mot qui vient à l’esprit de Thierry Savin est « Invraisemblable ». Il nous explique pourquoi.

 

Thierry Savin partage ses impressions au moment de participer à la toute première dilatation aortique : des souvenirs exaltants qu’il raconte non sans une certaine pointe d’émotion.

 

L’engouement a été remarquable, avec des centaines de cardiologues de tous pays venant à Rouen apprendre la technique, une formation sur sites assurée par l’équipe partout dans le monde, des dizaines de milliers de patients dilatés dans les cinq ans qui ont suivi1.

L’enthousiasme a ensuite progressivement décliné en raison du taux de resténose valvulaire précoce inacceptable, de l’ordre de 80 % à un an, et l’absence d’effet sur la mortalité. Cet échec ne nous a pas abattus, mais nous a, au contraire, poussés à trouver une solution contre la resténose valvulaire, et ceci est passé par le concept d’une valve aortique percutanée, implantable par cathétérisme cardiaque, sous anesthésie locale, comme annoncé lors d’un premier séminaire à Rouen en 1987, où nous étions déjà alarmés par le nombre de récidives.

Alain Cribier explique comment il a dû user de sa force de persuasion pour faire admettre que derrière son idée jugée totalement saugrenue se cachait en réalité un concept révolutionnaire totalement inattendu.

  

3- TAVI : Les premières phases du développement

L’idée de remplacement valvulaire non chirurgical était dans l’air depuis les années 70, le but étant essentiellement de traiter l’insuffisance aortique et d’autres valvulopathies ou maladies de l’aorte, mais certainement pas le RAC qui, à l’évidence, ne pouvait uniquement relever que de la chirurgie cardiaque en raison des particularités de la maladie, notamment des calcifications valvulaires.

Plusieurs modèles de valve artificielle avaient été expérimentés sur animal, sans aucune application clinique. Avec les mêmes objectifs, un cardiologue danois, Rud Andersen, a réalisé en 1991 une étude expérimentale sur le porc avec implantation par l’aorte abdominale d’un modèle de valve faite d’un stent artisanal comprenant une valve aortique porcine, mais cette étude est restée elle aussi sans application clinique.

L’idée que nous avons développée à Rouen était, à l’opposé, uniquement axée sur le traitement du RAC, ce qui était pour le moins audacieux, et surtout insensé. Nous avions observé que lors des BAV, le ballonnet pouvait toujours être totalement gonflé de façon cylindrique, repoussant en périphérie les calcifications valvulaires. Il était alors possible d’imaginer qu’un stent hautement résistant à la compression, expansible par ballonnet, pourrait maintenir la valve complètement ouverte, les calcifications valvulaires permettant un solide ancrage de la prothèse. Une structure valvulaire suturée à l’intérieur du stent devrait pouvoir rétablir une fonction valvulaire normale.

Nous avons pu valider le concept de stent intra-valvulaire dans le RAC par une étude autopsique fondamentale dans l’histoire du TAVI. Cette étude a été réalisée en 1994 sur des patients décédés de la maladie. Elle a démontré qu’un stent de 23 mm de diamètre et de 17 mm de hauteur (un stent de Palmaz commercialisé pour le traitement des rétrécissements artériels périphériques) pouvait être implanté au sein des calcifications valvulaires, en s’ouvrant totalement, et sans interférer sur les structures avoisinantes, ostia coronaires, valve mitrale et partie haute du septum intraventriculaire, siège du faisceau de His, contrairement aux prédictions de tous les chirurgiens cardiaques.

Un ballon pourrait-il maintenir la valve ouverte ? Alain Cribier détaille les études mises en place pour le vérifier, et les essais menés pour parvenir à déterminer quelles seraient les dimensions du stent qui pourraient permettre d’agir sans risquer de boucher les coronaires et sans altérer la mitrale.

  

Une étude équivalente confirmative a été réalisée plus tard, en 2002, juste avant le premier cas, par le Dr Renu Virmani, une anatomopathologiste américaine réputée, qui avoue avoir été stupéfaite des résultats. Une force de traction de 2 kg s’est révélée nécessaire pour extraire le stent après implantation, ce qui limitait fortement les risques d’embolisation secondaire de la prothèse, une complication inévitable d’après les experts.

Découvrez les réactions successives de Renu Virmani, tantôt amusée, tantôt sceptique, puis totalement fascinée par l'expansion parfaite du stent dans la valve aortique calcifiée !

  

Des schémas de prothèse aortique expansible par ballonnet et de la technique d’implantation par voie fémorale rétrograde ont été réalisés pour un brevet européen. La recherche d’un soutien industriel auprès des principales compagnies biomédicales a été un échec total, le projet apparaissant absolument inconcevable à tous les experts (« the most stupid project ever heard…. »).

4- Création de Percutaneous Valve Technologies et évaluation préclinique

 

Après un véritable parcours du combattant de près de 5 ans, la chance a fini par sourire à Alain Cribier, dont la persévérance a été récompensée grâce à une rencontre fortuite lors d’un des congrès PCR, qui a permis création de la start-up Percutaneous Valve Technologies, comme il le raconte ici.

  

C’est dans ce contexte que nous avons créé, en 1999, une start-up : Percutaneous Valve Technologies (PVT, New Jersey, USA), avec deux ingénieurs de Johnson et Johnson (Stan Rabinovich et Stanton Rowe), qui avaient participé antérieurement à la création des stents coronaires, et un cardiologue américain réputé, Martin Leon.

Martin B. Leon ne pouvait rêver mieux : travailler avec des personnes qu’il apprécie et qu’il respecte, sur un projet excitant, au moment même où la cardiologie interventionnelle avait besoin de se renouveler pour progresser.

  

Martin B. Leon nous livre son état d’esprit à l’annonce du projet fou que voulait mener à bien son ami, Alain Cribier, en envisageant le remplacement définitif de la valve.

 
Par chance, une petite compagnie biomédicale en Israël (ARAN R&D) s’est intéressée au projet. Elle a réussi à créer des prototypes correspondant à nos indications. Les prototypes ont été largement testés en laboratoire en Israël.

Dans cette courte vidéo, Alain Cribier décrit à quoi ressemblait la toute première prothèse, faite d’un stent très résistant à la compression contenant une valve suturée.

 

S'en est suivi dès l'an 2000, au Centre de Recherches Appliquées (CERA) de l’Institut Mutualiste Montsouris, une importante étude préclinique sur modèle animal (brebis). Avec Hélène Eltchaninoff, plus d’une centaine d’implantations ont été réalisées à divers sites cardiaques et vasculaires, qui ont permis de mettre au point et d’affiner, session après session, l’ensemble des gestes techniques d’implantation. 

5- Premier cas de TAVI chez l’homme : du rêve à la réalité

Suivez le récit épique d’Alain Cribier expliquant la toute 1ère pose de TAVI chez un patient dont le profil était tout sauf idéal, mais pour lequel l’implantation a finalement été couronnée de succès.

 

La décision d’une première implantation humaine a été prise à Rouen le 16 Avril 2002, dans un contexte très particulier, en dernier recours, sur un patient inhabituellement jeune de 57 ans, adressé de Lille pour une dilatation aortique en urgence. Ce patient était en choc cardiogénique, atteint d’un RAC sévère sur valve bicuspide. La chirurgie avait été récusée en raison de multiples comorbidités, notamment pulmonaires et pancréatiques, et d’une artérite grave avec ischémie subaiguë de jambe par occlusion de pontages aorto-iliaques. Il avait également un thrombus flottant intraventriculaire gauche. La dilatation ne pouvait être tentée que par voie trans-septale en l’absence de perméabilité artérielle. Le patient était à nouveau en choc 24h plus tard et le TAVI apparaissait alors comme une unique et improbable solution de sauvetage, avec des chances de succès infimes, compte tenu de la situation clinique dramatique et de la nécessité d’un abord trans-septal, rendant la procédure encore plus aléatoire.

En accord avec nos associés de PVT, le patient et sa famille, l’indication d’un premier TAVI a été retenue pour ce patient, malgré les incertitudes sur la possibilité de réaliser cette technique par voie trans-septale et les risques élevés. Réalisée 24h plus tard sous anesthésie locale, la procédure a été menée sans complication. La publication de ce cas2 a connu un succès retentissant dans la communauté médicale.

Parce que les images parlent d’elles-mêmes, visionnez les clichés de la toute première implantation d’un TAVI et l’émotion qui se lit sur les visages des pionniers en la matière !

  

Références

  1. Cribier A, Savin T, Saoudi N, Rocha P, Berland J, Letac B. Percutaneous transluminal valvuloplasty of acquired aortic stenosis in elderly patients: an alternative to valve replacement? Lancet 1986;1:63-7
  2. Cribier A, Eltchaninoff H, Bash A, Borenstein N, Tron C, Bauer F, et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: first human case description. Circulation. 2002;106:3006-8

 

Retrouvez l'intégralité du dossier spécial « Le bilan des 20 ans du TAVI »

 

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