La finérénone améliore le pronostic rénal et cardiovasculaire des diabétiques de type 2 présentant une néphropathie

Mis à jour le jeudi 29 octobre 2020
dans
Vincent ESNAULT

Auteur :
Professeur Vincent L.M. Esnault
Néphrologue au CHU de Nice

 

ASD 2020
En direct de l'ASN Congress 2020

D'après la présentation de Rajiv Agarval (pour les investigateurs de FIDELIO), "Effect of Finerenone on chronic kidney disease outcomes in types 2 diabetes". 

Messages clés

Chez des diabétiques présentant une albuminurie ou une insuffisance rénale, la finérénone additionnée à un blocage optimal du système rénine angiotensine (SRA) réduit le risque de progression de la maladie rénale chronique mais aussi un critère combiné cardiovasculaire classique (MACE ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque).

Contexte

Le diabète est la première cause d’insuffisance rénale dans le monde. Le traitement de ces patients par un bloqueur du SRA permet de réduire de 16% les évènements rénaux1 et l’ajout d’un inhibiteur du SGLT2 réduit encore ce risque de 30%2. Il reste cependant un risque résiduel important.

Le récepteur des minéralocorticoïdes serait impliqué dans des processus d’inflammation et de fibrose, mais aucune étude n’a démontré un bénéfice des antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes (ARM) sur la progression de la maladie rénale.

La spironolactone et l’éplérénone réduisent le risque cardiovasculaire chez les patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite, mais aucune étude n’a démontré un bénéfice cardiovasculaire des ARM chez des patients diabétiques présentant simplement une insuffisance rénale et une albuminurie sans insuffisance cardiaque.

La finérénone est un ARM non stéroïdien qui semble avoir moins d’effet sur la pression artérielle et la kaliémie que la spironolactone, et pas d’effet indésirables hormonaux.

Principe de l’étude

Les patients inclus étaient des diabétiques de type 2 présentant soit un rapport albuminurie/créatininurie entre 30 et 300 mg/g et un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) entre 25 et 60 ml/min/1,73m2, soit un rapport albuminurie/créatininurie entre 300 et 5000 mg/g et un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) entre 25 et 75 ml/min/1,73m2. Ils n’étaient pas inclus en cas d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite, de déséquilibre extrême du diabète ou de la pression artérielle, ou de kaliémie > 4,8 mmol/L.
Après 4 à 16 semaines d’optimisation des doses de bloqueurs du SRA titrés jusqu’à la dose maximale tolérée, 5734 patients ont été randomisés en 1 :1 pour recevoir en double aveugle soit 10 à 20 mg de finérénone soit son placebo. Le traitement à l’étude était suspendu si la kaliémie augmentait à plus de 5,5 mmol/L et repris quand la kaliémie baissait en-dessous de 5 mmol/L. Les chélateurs du potassium disponibles pouvaient être utilisés à la discrétion des investigateurs.

Le critère d’évaluation principal est le temps pour atteindre un critère rénal combiné : baisse persistante de DFGe ≥ 40% ou insuffisance rénale terminale ou mort d’origine rénale. L’insuffisance rénale terminale était définie par un DFGe < 15 ml/min/1,73m2 ou la nécessité d’un traitement de suppléance rénale (dialyse ou transplantation).

Le critère d’évaluation secondaire est le temps pour atteindre un critère combiné cardiovasculaire : mort cardiovasculaire ou infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Les composants de ce critère combiné étaient ensuite analysés de façon hiérarchique en cas de positivité du critère précédent.

Principaux résultats

La finérénone réduit le risque d’évènements rénaux de 18% (p < 0,001) soit un nombre de sujets à traiter de 29 patients pendant 3 ans pour éviter un évènement. Le bénéfice est essentiellement porté par la baisse du nombre de patients présentant une dégradation de plus de 40% de leur DFGe, sans modification significative du nombre d’insuffisance rénale terminale. La protéinurie a été réduite d’environ 30% tout au long de l’étude.

Le critère combiné cardiovasculaire était aussi réduit de 14% (p < 0,03), avec une diminution aussi de 14% de la mort cardiovasculaire mais non significative.

La finérénone a abaissé la pression artérielle en moyenne de 2-3 mmHg et a augmenté la kaliémie d’environ 0,2 mmol/L. Il y a eu très peu d’arrêts de traitement pour effet indésirable.

Discussion

C’est la première fois que l’on montre qu’un ARM a à la fois un effet néphro et cardioprotecteur dans une population de patient sans insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite en sus d’un blocage optimal du SRA. Le profil de tolérance a été excellent.

Conclusion et perspectives

La physiopathologie comme les études3 prédisaient bien qu’un blocage intensif du SRA favorise l’échappement de l’aldostérone dès un an de traitement. L’adjonction d’un ARM semble être indispensable pour une protection rénale et cardiovasculaire au-delà d’un an, comme le montre la divergence des courbes d’évènements ci-dessous. La finérénone semble avoir l’avantage par rapport à la spironolactone d’un moindre effet hyperkaliémant, mais il est difficile de savoir s’il s’agit d’un effet propre à la molécule ou une conséquence d’un choix de dose.4

Références

  1. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. NEJM 2001,345:861-9.
  2. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. NEJM 2019,380:2295-306.
  3. Moranne O, Bakris G, Fafin C, Favre G, Pradier C, Esnault VLM. Determinants and changes associated with aldosterone breakthrough after angiotensin II receptor blockade in patients with type 2 diabetes with overt nephropathy. CJASN 2013,8:1694-701.
  4. Pitt B, Kober L, Ponikowski P, Gheorghiade M, Filippatos G, Krum H et al. Safety and tolerability of the novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist BAY 94-8862 in patients with chronic heart failure and mild or moderate chronic kidney disease : a renadomized, double-blind trial. Eur Heart J 2013,34:2453-63.

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