Traitement anticoagulant face à une coagulopathie induite par le sepsis chez les COVID sévère

Sélectionné dans Journal of thrombosis and haemostasis par Vassili Panagides

Mis à jour le mardi 7 avril 2020
Vassili Panagides

 

Par Vassili Panagides (CCF, Marseille).

 

Relecture par Guillaume BONNET (CCF, Paris).

Collège des Cardiologues en Formation

Auteurs :
Ning Tang, Huan Bai, Xing Chen, Jiale Gong, Dengju Li, Ziyong Sun

Référence :
doi:10.1111/jth.14817

Date de publication :
27 Mars 2020

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Le résumé de Vassili Panagides

Points clés :

  • Un traitement par héparine est recommandé pour les infections sévères à SARS-CoV-2 mais son efficacité n’est pas démontrée.
  • La mortalité à 28 jours a été comparée entre un groupe de patient traité par héparine et un groupe non traité.
  • La mortalité à 28 jours était diminuée chez les patients traités par héparine et qui avaient un score SIC (Sepsis Induced Coagulopathy) ≥ 4 ou un taux de D-dimères > 3.0 ug/mL.
  • Le traitement par héparine semble associé à un meilleur pronostic chez les patients présentant une infection sévère à SARS-CoV-2 avec une coagulopathie.

Introduction :

Comme décrit précédemment dans plusieurs études (1–3), une infection sévère à SARS-CoV-2 (COVID-19) est communément associée à une coagulopathie. Nous savons également que le contexte septique favorise l’apparition d’une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).  Enfin, l’alitement prolongé peu favoriser le risque de survenue d’une thrombose veineuse profonde (TVP). C’est pour ces raisons que l’utilisation d’anticoagulants a été recommandée par plusieurs consensus d’experts en Chine dans le cadre du traitement des patients présentant une infection sévère à COVID-19 (4). Néanmoins, cette efficacité n’a pas été validée par un essai clinique.

L’International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) a proposé une nouvelle catégorie afin d’identifier une phase plus précoce de la CIVD induite par le sepsis appelée : « Sepsis-Induced Coagulopathy » (SIC) (5). Il a déjà été évoqué dans certaines publications que les patients présentant ce type de coagulopathie pouvaient bénéficier de l’introduction d’une héparinothérapie (6). Cette étude est donc conçue à partir d’une analyse rétrospective pour valider l’utilisation du score SIC (table 1) et d’autres paramètres de la coagulation afin de sélectionner les patients qui bénéficieraient de l’introduction d’un traitement par héparine.

Méthodes :

Les auteurs ont réalisé une analyse rétrospective des patients admis avec une infection sévère à SARS-CoV-2 à l’hôpital de Tongji (Wuhan) entre le 1e janvier et le 13 février 2020.

Les critères d’exclusion étaient les suivants : saignement majeur, hospitalisation < 7 jours, absence de paramètres de coagulation ou d’information sur les traitements délivrés. Les événements (mortalité à 28 jours) ont été recueillis jusqu’au 13 mars 2020.

Une infection sévère était définie par les critères établis par le National Health Comission of China : Fréquence respiratoire ≥ 30 / mn, saturation ≤ 93% au repos et un rapport PaO2/FIO2 ≤ 300 mmHg.

En plus du calcul du score SIC, étaient également rapportées les valeurs de D-dimères et le temps de prothrombine (TP) au moment du diagnostic d’infection sévère.

Le groupe traité par anticoagulant était défini par les patients ayant bénéficié d’un traitement par héparine non fractionnée (HNF) ou par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) pendant au moins 7 jours.

Résultats :

Quatre cent quarante-neuf patients (181 femmes et 268 hommes) présentant une infection sévère à COVID-19 ont été inclus à partir des 1786 cas confirmés. L’âge moyen était de 65.1 ± 12.0 ans. Deux cent soixante-douze patients (60.6%) avaient des comorbidités, principalement : une hypertension (n=177, 39.4%), un diabète (n=93, 20.7%) ou une maladie cardiovasculaire (n=41, 9.1%). Quatre-vingt-dix-neuf patients (22.0%) ont reçu un traitement par héparine d’au moins 7 jours dont 94 une HBPM (40-60 mg / jours) et 5 une HNF (10 000 – 15 000 U/jours). Quatre-vingt-dix-sept patients (21.6%) présentaient une coagulopathie induite par le sepsis (score SIC ≥ 4).

A la fin du recueil des données, 315 patients (70.2%) étaient toujours vivants et 134 (28.8%) étaient décédés. Il n’y avait pas de différence significative concernant la mortalité à 28 jours entre les personnes sous héparine et ceux sans héparine (p=0.910).

Un modèle d’analyse multivariée a été réalisé pour identifier les facteurs associés à la mortalité. Les D-dimères, le TP, l’âge et le taux de plaquettes étaient significativement corrélés à une hausse de la mortalité à 28 jours.

L’association entre le traitement par héparine et la mortalité a été stratifiée en fonction du score SIC ou des D-dimères. Le traitement par héparine était significativement associé à une mortalité moins importante chez les patients présentant un score SIC ≥ 4 (40.0% vs 64.2% p=0.029) mais cette association n’était pas visible pour les patients ayant un score < 4 (29.0% vs 22.6% p=0.419). Lorsque les patients étaient stratifiés en fonction du taux des D-dimères, la mortalité était similaire chez les patients traités par héparine mais chez les patients non traités, la mortalité augmentait proportionnellement au taux de D-dimères. Ainsi pour un taux > 3.0 ug/mL, une baisse de mortalité d’environ 20% était observée chez les patients sous héparine (32.8% vs 52.4%, p=0.017).

Discussion :

La dysfonction des cellules endothéliales induite par l’inflammation provoque une augmentation de la génération de thrombine et une baisse de la fibrinolyse qui induit un état d’hyper-coagulation chez les patients présentant une infection notamment virale (7,8). De plus, l’hypoxie induite par l’atteinte respiratoire peut provoquer des thromboses en augmentant la viscosité sanguine, mais également par l’augmentation des facteurs de transcription inductibles par l’hypoxie (9).

A l’évidence, la formation de micro-thrombis dans les micro capillaires pulmonaires semblent participer à la pathogénèse du tableau respiratoire observé chez les patients atteints d’une infection à SARS-CoV-2 (10).

C’est pour cette raison que l’utilisation précoce d’une anticoagulation a été suggérée (4). Les HBPM était les anticoagulants les plus utilisés dans ce suivi pour prévenir la survenue de CIVD et de TVP mais également pour leur effet anti-inflammatoire (11). La dose à visée prophylactique était la plus communément utilisée et les complications hémorragiques étaient rares ou peu sévères mais l’on ne sait pas si des doses supérieures auraient été bénéfiques.

Néanmoins, l’utilisation d’anticoagulants pour prévenir les CIVD dans le sepsis n’est pas tout à fait consensuelle (12,13), les recommandations japonaises étant même en défaveur de l’utilisation de ces molécules pour prévenir la CIVD (14). D’autres études suggèrent la nécessité de sélectionner rigoureusement les patients pouvant bénéficier de cette thérapie (15,16). Dans le sepsis, la mortalité étant corrélée à la thrombopénie et à l’augmentation du TP, l’ISTH a développé les critères SIC pour guider l’initiation d’une anticoagulation et l’utilité de ce score a déjà été validée (6).

Peut-être en raison de l’augmentation de la thrombopoïetine au cours de l’inflammation pulmonaire, le taux plaquettaire ne semble pas être un marqueur suffisamment sensible pour identifier les patients ayant une coagulopathie.

Dans cette étude, seulement 21.6% des patients avaient une coagulopathie induite par le sepsis, ce qui suggère qu’une faible proportion de patients bénéficient de l’initiation d’une anti-coagulation. Par ailleurs, en tant que marqueur indirect de l’activation de la coagulation, un taux de D-dimères élevé (>3ug/mL) suggérait un bénéfice chez un plus grand nombre de patients présentant une infection sévère (161 parmi 449, 35.9%).

L’activation de la coagulation semble néanmoins compartimenter les pathogènes et réduire leur dissémination (17). Ce phénomène physiopathologique peut expliquer en partie de l’excès de mortalité chez les patients sous héparine et ayant des D-dimères ≤ 1 ULN même si cette différence observée n’était pas significative (p=0 .260). 

Cette étude présente plusieurs limites :

  • biais de sélection en raison de son caractère rétrospectif 
  • du fait du manque de ressources médicales à la phase initiale de l’épidémie, la mortalité rencontrée dans le suivi peut ne pas être représentative
  • l’influence des autres thérapies notamment des antirétroviraux n’a pas été évalué.

Conclusion

Cette étude suggère que l’utilisation d’une anticoagulation (principalement les HBPM) ne présente pas de bénéfice sans une sélection rigoureuse des patients. Les critères semblant validés pour sélectionner les patients  bénéficiant de l’introduction d’une héparinothérapie sont un score SIC ≥ 4 ou une valeurs de D-dimères > 3 ug/mL. D’autres études prospectives sont nécessaires pour confirmer ces résultats.

Table 1 : Score SIC (coagulopathie liée au sepsis si score ≥ 4) :

  Score Valeurs
Taux de plaquettes (G/L) 1 100-150
2 <100
TP-INR 1 1.2-1.4
2 >1.4
Score SOFA 1 1
2 ≥2

Références :

1.     Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study - The Lancet [Internet]. [cited 2020 Mar 28]. Available from: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30211-7/fulltext

2.     Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. - PubMed - NCBI [Internet]. [cited 2020 Mar 28]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31986264

3.     Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost JTH. 2020 Feb 19;

4.     Disease 2019 SCTEG for corona virus. Comprehensive treatment and management of corona virus disease 2019: expert consensus statement from Shanghai. Chin J Infect Dis. 2020 Mar 1;38(00):E016–E016.

5.     Iba T, Levy JH, Warkentin TE, Thachil J, van der Poll T, Levi M, et al. Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost JTH. 2019 Nov;17(11):1989–94.

6.     Iba T, Nisio MD, Levy JH, Kitamura N, Thachil J. New criteria for sepsis-induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey. BMJ Open. 2017 Sep 27;7(9):e017046.

7.     Coagulation and sepsis. - PubMed - NCBI [Internet]. [cited 2020 Mar 28]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27886531

8.     Schmitt FCF, Manolov V, Morgenstern J, Fleming T, Heitmeier S, Uhle F, et al. Acute fibrinolysis shutdown occurs early in septic shock and is associated with increased morbidity and mortality: results of an observational pilot study. Ann Intensive Care. 2019 Jan 30;9(1):19.

9.     Gupta N, Zhao Y-Y, Evans CE. The stimulation of thrombosis by hypoxia. Thromb Res. 2019 Sep;181:77–83.

10.   Luo W, Yu H, Gou J, Li X, Sun Y, Li J, et al. Clinical Pathology of Critical Patient with Novel Coronavirus Pneumonia (COVID-19). 2020 Feb 27 [cited 2020 Mar 28]; Available from: https://www.preprints.org/manuscript/202002.0407/v1

11.   Poterucha TJ, Libby P, Goldhaber SZ. More than an anticoagulant: Do heparins have direct anti-inflammatory effects? Thromb Haemost. 2017 28;117(3):437–44.

12.   Liu X-L, Wang X-Z, Liu X-X, Hao D, Jaladat Y, Lu F, et al. Low-dose heparin as treatment for early disseminated intravascular coagulation during sepsis: A prospective clinical study. Exp Ther Med. 2014 Mar;7(3):604–8.

13.   Aikawa N, Shimazaki S, Yamamoto Y, Saito H, Maruyama I, Ohno R, et al. Thrombomodulin alfa in the treatment of infectious patients complicated by disseminated intravascular coagulation: subanalysis from the phase 3 trial. Shock Augusta Ga. 2011 Apr;35(4):349–54.

14.   Nishida O, Ogura H, Egi M, Fujishima S, Hayashi Y, Iba T, et al. The Japanese Clinical Practice Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2016 (J-SSCG 2016). Acute Med Surg. 2018;5(1):3–89.

15.   Umemura Y, Yamakawa K, Ogura H, Yuhara H, Fujimi S. Efficacy and safety of anticoagulant therapy in three specific populations with sepsis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Thromb Haemost JTH. 2016 Mar;14(3):518–30.

16.   Iba T, Gando S, Thachil J. Anticoagulant therapy for sepsis-associated disseminated intravascular coagulation: the view from Japan. J Thromb Haemost JTH. 2014 Jul;12(7):1010–9.

17.   Sun H, Wang X, Degen JL, Ginsburg D. Reduced thrombin generation increases host susceptibility to group A streptococcal infection. Blood. 2009 Feb 5;113(6):1358–64.