Premiers résultats de l’étude ZEUS : Évaluation de l’inhibition de l’interleukine-6 par le ziltivekimab dans la maladie athéromatheuse

L’étude ZEUS est un essai randomisé contre placebo visant à évaluer l’impact d’un traitement ciblant l’inflammation en inhibant l’interleukine-6 chez des patients ayant une maladie cardiovasculaire athéromateuse avérée, une insuffisance rénale et une inflammation biologique.

Inflammation et maladies cardiovasculaires, un rationnel solide

L’inflammation est un facteur de risque et une cible thérapeutique pour la prévention des événements cardiovasculaires, au-delà du traitement des facteurs de risque conventionnels et en particulier du LDL cholestérol.

En 2017, l’essai CANTOS avait démontré que l’inhibition de l’IL-1β par le canakinumab, chez des patients atteints de maladie coronarienne stable, réduisait de 15 % la survenue d’événements cardiovasculaires récurrents, et ce, indépendamment de toute baisse du taux de LDL cholestérol. Cette étude avait aussi montré un impact positif sur la progression des cancers et le développement de ce médicament avait été réorienté en oncologie.

En 2019 et 2021, les essais COLCOT et LoDoCo2 avaient confirmé l’hypothèse du rôle de l’inflammation dans l’athérosclérose, en démontrant que la colchicine permettait de réduire de 23 à 31 % les événements cardiovasculaires chez des patients atteints de maladie cardiovasculaire athéromateuse stable. En juin 2023, la colchicine est le premier traitement à visée anti-inflammatoire à avoir été approuvé par la FDA pour la prévention cardiovasculaire.

Cibler l’interleukine-6 chez des patients à très hauts risques cardiovasculaires

Le ziltivekimab est un anticorps monoclonal qui se lie directement à l'interleukine-6 et qui, dans l’étude ZEUS, a été administré à la dose de 15 mg par voie sous-cutanée une fois par mois. Dans cette étude internationale, il a été évalué, en double aveugle versus placebo, chez 6 376 patients présentant une maladie athéromateuse avérée, une insuffisance rénale chronique et une inflammation définie par un taux de CRP ultrasensible supérieur à 2 mg/L.

Figure 1

La population de l’essai était âgée de 69 ans en moyenne, avait un IMC moyen à 30, 66 % était diabétique et 42 % insuffisant cardiaque. Le DFG médian était à 44 mL/min/1.73 m² et la CRP ultra-sensible médiane à 4,5 mg/L.

Un effet biologique sans impact sur les événements cardiovasculaires

Dans cet essai, le ziltivekimab a eu un impact marqué sur les biomarqueurs de l’inflammation avec, par rapport au placebo, avec une baisse de 64 % de la CRP ultra-sensible et de 76 % des taux d’interleukine-6 libre et ceci de façon stable pendant toute la durée de l’étude.

Figure 2

Le critère de jugement principal de ZEUS combinait infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal et décès d’origine cardiovasculaire. Malgré l’impact biologique du traitement par ziltivekimab, le nombre d’événements a été superposable dans le groupe traité et dans le groupe ayant reçu le placebo. À 4 ans, 561 événements sont survenus dans le groupe ziltivekimab (6,7 %) et 565 dans le groupe placebo (6,8 %) soit un HR à 0,99 (0,88-1,11).

L’inhibition prolongée de l’interleukine-6 n’a pas non plus eu d’impact sur le critère combinant insuffisance cardiaque et décès cardiovasculaire (9,1 % vs 9,6 %) ni sur la mortalité totale (6,2 % dans les 2 groupes).

Figure 3

En ce qui concerne les événements indésirables, ils sont globalement survenus au même taux dans les 2 groupes, 54,6 % vs 54,8 %, mais plus d’évènements infectieux sévères ont été rapportés avec le ziltivekimab (20,4 % vs 17,9 %, p < 0,05) ainsi que plus de thromboses veineuses sévères (1,6 % vs 0,6 %, p < 0,05).

Intervention trop tardive ou mauvaise cible ?

Pour Paul Ridker, l’investigateur principal de cette étude, il est possible que la neutralité de ces résultats soit liée à une intervention trop tardive. Contrairement aux résultats positifs de l’étude CANTOS (un essai portant sur l’inhibition de l’IL-1β dont il était aussi l’investigateur principal), l’étude ZEUS a évalué une population présentant un risque nettement plus élevé, ce qui laisse supposer qu’une maladie à un stade avancé pourrait être moins susceptible d’être modifiée par un traitement anti-inflammatoire.

Pour ce qui est de la cible et de son inhibition par le ziltivekimab, l'essai HERMES (mené dans l’insuffisance cardiaque à FEVG préservée ou modérément réduite, un essai arrêté mi-septembre 2026 pour futilité) et ARTEMIS (mené en post-SCA, toujours en cours et dont les résultats devraient arriver mi-2027) apporteront des éclairages supplémentaires sur l’effet de ce traitement au sein de populations très distinctes.

Dr Pierre Delahousse pour Cardio-online, d’après la communication de Paul Ridker « Interleukin-6 Inhibition for Atherosclerotic Disease: Primary Report of the Ziltivekimab Cardiovascular Outcomes Study (ZEUS) » durant les LBS de l’AHA 2026.

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