L’étude Lp(a) HORIZON : Évaluation du pélacarsen chez des patients présentant un taux élevé de Lp(a) et une maladie cardiovasculaire

L’étude HORIZON est un large essai randomisé international visant à évaluer l’impact d’un traitement ciblant la lipoprotéine(a), le pélacarsen, chez des patients ayant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse avérée et un taux élevé de lipoprotéine(a).

La Lp(a), un facteur de risque qui a fait ses preuves

La lipoprotéine(a) est un facteur de risque, déterminé génétiquement, de maladie cardiovasculaire athéromateuse, dont les variations dépendent très peu du mode de vie ou des traitements ciblant le LDL cholestérol. Un taux de lipoprotéine(a) supérieur à 50 mg/dL (ce qui concernerait environ 20 % de la population) augmenterait de 2 à 3 fois le risque d’infarctus ou d’AVC, en particulier avant 45 ans.

HORIZON, première évaluation randomisée d’un traitement ciblant la Lp(a)

Le pélacarsen est un oligonucléotide antisens qui dégrade l’ARN messager hépatique codant pour l’apolipoprotéine(a). Dans l’étude HORIZON, il a été administré de façon randomisée, en double-aveugle contre placebo, à la dose de 80 mg par voie sous-cutanée, une fois par mois.

8 350 patients ont été inclus dans cet essai, ils devaient déjà avoir un antécédent d’évènement cardiovasculaire et un taux de lipoprotéine(a) ≥ 70 mg/dL (~148 nmol/L). Une optimisation des facteurs de risque était réalisée pendant la phase initiale de l’étude. L’âge moyen des patients à l’inclusion était de 59,7 ans, le LDL moyen était de 0,65 g/L et le taux moyen de lipoprotéine(a) de 235,6 nmol/L (~ 0,94 mg/dL).

Figure 1

Un effet biologique marqué sans impact sur les événements cardiovasculaires

Le traitement par le pélacarsen a permis de faire baisser le taux de lipoprotéine(a) de 77,7 % par rapport au groupe placebo (la faisant passer de 234 nmol/L à 64 nmol/L), un effet stable pendant toute la durée de l’étude. Il a aussi permis une baisse de 13,3 % du taux de LDL cholestérol.

Figure 2

Le critère de jugement principal d’HORIZON était un critère d’événements cardiovasculaires majeurs combinant décès d’origine cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral non fatal, infarctus du myocarde non fatal ou revascularisation coronaire en urgence et avec une durée moyenne de suivi de 4,7 ans, il est survenu de façon identique dans les 2 groupes, chez 511 patients (12,3 %) dans le groupe pélacarsen et chez 503 patients (12,1 %) dans le groupe placebo, HR : 1,02 (0,90-1,15). Même dans le sous-groupe des patients présentant un taux initial de lipoprotéine(a) d’au moins 90 mg/dL, aucune différence d’événements n’a été observée (402 vs 403).

Figure 3

En ce qui concerne la tolérance, les arrêts de traitement ont été plus importants dans le groupe pélacarsen (35,1 %) que dans le groupe placebo (18,3 %) et ceci principalement du fait d’événements indésirables (20,6 % contre 7,5 %) dont des réactions d’hypersensibilité (17,1 % vs 5,4 %).

Un problème de population ou de médicament pour expliquer des résultats inattendus ?

 Pour Steven Nissen, l’investigateur principal de cet essai et de très nombreux essais d’interventions ciblant le LDL cholestérol, ces résultats sont certes décevants mais ne sont pas la fin de la recherche de traitements efficaces ciblant la lipoprotéine(a).

 Il est possible que dans le cadre de la prévention secondaire, l’impact de la baisse de la lipoprotéine(a) soit atténué par les traitements intensifs ciblant les facteurs de risque concomitants et que ce soit en prévention primaire, chez des patients plus jeunes, que la contribution indépendante de la lipoprotéine (a) au risque cardiovasculaire soit la plus marquée.

 D’autres traitements ciblant la lipoprotéine(a), en particulier des siARN, qui réduisent davantage les taux de lipoprotéine(a) et seraient mieux tolérés sont actuellement en phase d’évaluation dans de larges essais de phase 3.

Figure 4

Dr Pierre Delahousse pour Cardio-online, d’après la communication de Steven Nissen « The Lp(a) Horizon Trial - Pelacarsen in Patients with Elevated Lp(a) and Cardiovascular Disease » durant les LBS de l’AHA 2026.

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