Hypertension artérielle résistante : il existe des marqueurs génétiques de prédisposition - ESH 2024

D’après la présentation « Étude d’association pangénomique dans l’hypertension résistante » de Teemu Niiranen, Université de Turku (FINLANDE).

Messages clés

• Comme pour l’hypertension artérielle modérée, il existe des facteurs de prédisposition génétique à l’hypertension artérielle résistante.
• Les données recueillies orientent vers 3 cibles spécifiques : la fonction endothéliale, la voie des minéralocorticoïdes et le transport ionique.

Introduction

L’hypertension artérielle résistante correspond à une hypertension artérielle non contrôlée malgré une trithérapie antihypertensive adaptée. Elle représente jusqu’à 10% des formes d’hypertension artérielle et est associée à un pronostic plus sévère.

Certains facteurs conduisant à l’hypertension artérielle résistante sont bien connus comme des défauts d’observance du traitement médicamenteux et/ou de respect des règle hygiéno-diététiques. Ces formes dites « pseudo résistantes » représentent une part importante de l’hypertension artérielle résistante mais d’autres malades ne rentrent pas dans cette définition et présentent une hypertension artérielle « authentiquement » résistante.⁽¹⁾

Les mécanismes conduisant à ces formes d’hypertension artérielle résistante « authentique », et les cibles thérapeutiques spécifiques qui en découlent, restent encore assez mal identifiés.

Parmi ces mécanismes, le rôle potentiel de facteurs génétiques spécifiquement liés à l’hypertension artérielle résistante restait peu exploré.

L’objectif principal de cette étude était de réaliser une étude d’association pangénomique (GWAS) dans l’hypertension artérielle résistante pour identifier des allèles à risque et indiquer en quoi ils pourraient participer à la physiopathologie spécifique de l’hypertension artérielle résistante.

Méthodologie et résultats

Population 

L'équipe de Teemu Niiranen a eu accès aux données de 2 cohortes distinctes, les cohortes Finngen (2) et UK Biobank (3). qui recueillent les données de respectivement un demi-million de finlandais et de britanniques.
Pour chaque cohorte les auteurs ont pu identifier les patients hypertendus résistants et comme groupe contrôle les patients avec une hypertension artérielle légère (maximum d’un traitement antihypertenseur simultané).

Les hypertendus résistants étaient définis comme suit :

• Patient hypertendu traité régulièrement et simultanément par au moins 4 antihypertenseurs différents
• Patient hypertendu non contrôlé (pression artérielle>140/90mmHg en consultation) et traité régulièrement et simultanément par au moins 3 antihypertenseurs différents

Seul le premier critère était utilisé pour la cohorte Finngen alors l’un ou l’autre des critères identifiait les hypertendus résistants dans la cohorte UK Biobank.

Design 

Pour identifier les allèles à risque spécifiquement associés à l’hypertension artérielle résistante, les données de séquençage génétique des polymorphismes mono-nucléotidiques (SNPs) ont d’abord été comparés entre les 2 groupes de patients hypertendus (résistants et non résistants) dans la cohorte finlandaise.

Dans une deuxième étape, une validation des SNPs d’intérêt identifiés dans FinnGen a été recherchée en réalisant la même comparaison dans la cohorte UK Biobank.

Les allèles à risque validés dans les 2 cohortes ont ensuite été étudiés en utilisant des données d’annotation fonctionnelle.

D’autres méthodes « omiques » comme les études d’association transcriptomique, la randomisation mendélienne et la protéomique ont aussi été utilisées en complément des résultats obtenus par l’approche GWAS.

Méthodes et résultats principaux

Dans la cohorte Finngen la comparaison des données de séquençage de 39 737 hypertendus résistants et 15 996 hypertendus légers a permis d’identifier 18 allèles à risque.

Six de ces allèles à risque ont pu être validés à partir des données de séquençage de la cohorte UK Biobank (comparaison des données de 31 102 hypertendus légers et 5 989 hypertendus résistants).

Ces allèles ont été reliés à six gènes distincts (un par allèle à risque) décrits dans le tableau 1.

L’étude des rôles connus de ces gènes a orienté vers 3 groupes de fonction distincts :

• la fonction endothéliale
• la signalisation liée aux minéralocorticoïdes
• l’activité de transport ionique

L’implication dans l’hypertension résistante de certaines de ces voies avait déjà été établie, suggérant que ces gènes sont de bons candidats pour étudier plus précisément leur rôle dans cette forme sévère d’hypertension artérielle.
Il est aussi intéressant de noter que ces allèles à risque avaient déjà été identifiés dans des GWAS comparant des sujets hypertendus et non hypertendus.

Résultats critères secondaires

Les analyses complémentaires utilisant d’autres méthodes « omiques » ont également confirmé certains de ces résultats et suggéré d’autres pistes comme le rôle de l’inflammation avec une association entre la CRP et le statut de résistance chez les hypertendus.

Tableau 1 :

Conclusion

Ces premières données d’étude association pangénomique sur de très larges cohortes dans l’hypertension artérielle résistante nous montre qu’il existe des facteurs génétiques de prédisposition à cette forme sévère de la maladie.

Cela ne remet bien sûr pas en cause le rôle majeur de l’inobservance des traitements médicamenteux et des règles hygiéno-diététiques mais ouvre une autre piste de recherche. Cette approche pourrait conduire dans un futur proche⁽¹⁾ à l’identification de cibles thérapeutiques spécifiques de l’hypertension artérielle résistante, à plus long terme⁽²⁾ tester la pertinence de scores de risque polygéniques d’hypertension artérielle résistante.

Références

<sup>1. Lamirault G, Artifoni M, Daniel M, Barber-Chamoux N, Nantes University Hospital Working Group On Hypertension. Resistant Hypertension: Novel Insights. Curr Hypertens Rev. 2020;16(1):61-72.
2. Kurki MI, Karjalainen J, Palta P, Sipilä TP, Kristiansson K, Donner KM, Reeve MP, Laivuori H, Aavikko M, Kaunisto MA, Loukola A, Lahtela E, Mattsson H, Laiho P, Della Briotta Parolo P, Lehisto AA, Kanai M, Mars N, Rämö J, Kiiskinen T, Heyne HO, Veerapen K, Rüeger S, Lemmelä S, Zhou W, Ruotsalainen S, Pärn K, Hiekkalinna T, Koskelainen S, Paajanen T, Llorens V, Gracia-Tabuenca J, Siirtola H, Reis K, Elnahas AG, Sun B, Foley CN, Aalto-Setälä K, Alasoo K, Arvas M, Auro K, Biswas S, Bizaki-Vallaskangas A, Carpen O, Chen CY, Dada OA, Ding Z, Ehm MG, Eklund K, Färkkilä M, Finucane H, Ganna A, Ghazal A, Graham RR, Green EM, Hakanen A, Hautalahti M, Hedman ÅK, Hiltunen M, Hinttala R, Hovatta I, Hu X, Huertas-Vazquez A, Huilaja L, Hunkapiller J, Jacob H, Jensen JN, Joensuu H, John S, Julkunen V, Jung M, Junttila J, Kaarniranta K, Kähönen M, Kajanne R, Kallio L, Kälviäinen R, Kaprio J; FinnGen; Kerimov N, Kettunen J, Kilpeläinen E, Kilpi T, Klinger K, Kosma VM, Kuopio T, Kurra V, Laisk T, Laukkanen J, Lawless N, Liu A, Longerich S, Mägi R, Mäkelä J, Mäkitie A, Malarstig A, Mannermaa A, Maranville J, Matakidou A, Meretoja T, Mozaffari SV, Niemi MEK, Niemi M, Niiranen T, O Donnell CJ, Obeidat ME, Okafo G, Ollila HM, Palomäki A, Palotie T, Partanen J, Paul DS, Pelkonen M, Pendergrass RK, Petrovski S, Pitkäranta A, Platt A, Pulford D, Punkka E, Pussinen P, Raghavan N, Rahimov F, Rajpal D, Renaud NA, Riley-Gillis B, Rodosthenous R, Saarentaus E, Salminen A, Salminen E, Salomaa V, Schleutker J, Serpi R, Shen HY, Siegel R, Silander K, Siltanen S, Soini S, Soininen H, Sul JH, Tachmazidou I, Tasanen K, Tienari P, Toppila-Salmi S, Tukiainen T, Tuomi T, Turunen JA, Ulirsch JC, Vaura F, Virolainen P, Waring J, Waterworth D, Yang R, Nelis M, Reigo A, Metspalu A, Milani L, Esko T, Fox C, Havulinna AS, Perola M, Ripatti S, Jalanko A, Laitinen T, Mäkelä TP, Plenge R, McCarthy M, Runz H, Daly MJ, Palotie A. FinnGen provides genetic insights from a well-phenotyped isolated population. Nature. 2023 Jan;613(7944):508-518.
3. Sudlow C, Gallacher J, Allen N, Beral V, Burton P, Danesh J, Downey P, Elliott P, Green J, Landray M, Liu B, Matthews P, Ong G, Pell J, Silman A, Young A, Sprosen T, Peakman T, Collins R. UK biobank: an open access resource for identifying the causes of a wide range of complex diseases of middle and old age. PLoS Med. 2015 Mar 31;12(3):e1001779.</sup>

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