HFA 2024 : L’aficamten, nouvel inhibiteur de la myosine démontrant son efficacité dans la CMH obstructive : essai SEQUOIA-HCM

En direct du congrès de l'HFA 2024

L’aficamten montre une efficacité spectaculaire dans les CMH obstructives.

Messages clés

• L’aficamten est un inhibiteur allostérique sélectif de la myosine cardiaque, aux propriétés pharmacologiques sensiblement différentes de celles du mavacamten
• L’étude SEQUOIA-HCM est le premier essai de phase 3 qui l’a testé dans la CMH obstructive symptomatique malgré le traitement bétabloquant ou inhibiteur calcique
• Il améliore significativement la VO2max et les symptômes
• Il réduit très significativement le gradient intra-VG et le taux de NT-proBNP
• Son profil de sécurité est similaire à celui du placebo

Introduction

La CMH obstructive est une maladie génétique sarcomérique caractérisée par un épaississement pariétal VG et une hypercontractilité entraînant une obstruction dans environ 70% des cas. Cette obstruction est le plus souvent au niveau de la chambre de chasse du VG et est la principale cause de dyspnée et d’intolérance à l’effort et aggrave le pronostic.⁽¹⁾ Les thérapies actuelles médicales (betabloquants, inhibiteurs calciques, disopyramide) ou de réduction septale ont une efficacité souvent incomplète et des effets indésirables pouvant restreindre leur utilisation.

Les inhibiteurs directs de la myosine avec le mavacamten sont proposés depuis 2023 en 2^ème ligne dans l’algorithme thérapeutique, en sus des bétabloquants ou inhibieturs calciques.

L’aficamten est un nouvel inhibiteur réversible de la myosine cardiaque avec des propriétés pharmacologiques sensiblement différentes du mavacamten (demi-vie plus courte, relation dose-effet, moindres interactions médicamenteuses).⁽²⁾

L'essai SEQUOIA-HCM a été mené pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'aficamten chez les patients atteints d'une CMH obstructive symptomatique malgré un traitement betabloquant et/ou inhibiteur calcique.

Méthodologie et résultats

Il s’agit d’un essai multicentrique contrôlé randomisé contre placebo réalisé en double aveugle dans dans 14 pays (dont 7 centres français) incluant les patients entre 15 et 85 ans ayant : une CMH (paroi VG ≥15mm sans autre cause d’HVG), obstructive (>30mmHg au repos et >50 mmHg après Valsalva), sans dysfonction VG (FEVG≥ 60%), symptomatique (NYHA 2 ou 3) et avec une limitation à l’effort (VO2 max<90% de la normale).

Après inclusion, les patients étaient randomisés en 1:1 pour recevoir l’Aficamten ou un placebo, avec stratification en fonction de la prise de bêta-bloquants et de la méthode de test d'effort.

L'aficamten ou le placebo a été administré une fois par jour pendant 24 semaines.

La dose initiale d'aficamten était de 5 mg, avec possibilité (à S2, S4, S6) d'augmenter la dose de 5 mg, jusqu'à une dose maximale de 20 mg.

Les patients ont été suivis pendant la période de traitement de 24 semaines et pendant une période de lavage de 4 semaines à la fin de l'essai.

Le critère de jugement principal était le pic de VO2. Les critères de jugement secondaires ont comporté les scores KCCQ-CSS et NYHA, le gradient intra-VG, la proportion de patients avec un gradient < 30mmHg après Valsalva et le taux de NT-proBNP.

Au total, 282 patients (âge moyen 59 ans, 59% d’hommes, 61% traités par betabloquants et 27% par inhibiteurs calciques) ont été randomisés. Plus de 75% étaient stade 2 NYHA avec un taux de NT-proBNP moyen entre 700 et 800 pg/ml. La FEVG était proche de 75% avec un gradient intra-VG à 55 mmHg au repos et à 83 mmHg après Valsalva. À la fin de la phase de titration 3,6 %, 12,9 %, 35,0 % et 48,6 % des patients affectés au groupe aficamten recevaient une dose de 5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg/j respectivement.

Après 24 semaines de traitement, le test d’effort montrait une hausse de la VO2 max de 1,8 mL/kg/min pour le groupe Aficamten contre 0,0 mL/kg/min pour le groupe placebo (p<0,001) (Figure 1).

Les critères secondaires étaient tous significativement améliorés, qu’ils soient cliniques (KCCQ-CCS, NYHA), biologiques (NT-proBNP) et surtout échographiques avec une réduction majeure du gradient intra-VG après Valsalva (-48 mmHg vs. +1,8mmHg), 49% des patients sous aficamten ayant un gradient <30mmHg après Valsalva contre 4% dans le groupe placebo. Cette réduction du gradient sous Aficamten était rapide et constatée dès la 12ème semaine (-45 mmHg à S12). 

Les effets du traitement de l'aficamten étaient identiques que les patients soient ou non également traités par bêta-bloquants.

Il est à noter qu’après un wash out de 4 semaines, il n’existait plus de différence significative entre les 2 groupes sur tous les critères de jugement.

En ce qui concerne le profil de sécurité, il fut similaire entre les deux groupes avec des différences non significatives dans l’incidence d’évènements indésirables (événements indésirables graves survenus chez 5,6 % des patients sous Aficamten et 9,3 % sous placebo). Une réduction de FEVG < 50 % est survenue chez 5 patients (3,5 %), sans qu’il n’y ait eu d’interruption du traitement ni d’aggravation de l'insuffisance cardiaque.

Figure 1 : amélioration significative du critère principal (VO2 max) sous Aficamten

Figure 2 : évolution des critères secondaires clinico-échographiques avant puis après wash out

Conclusion

Cette étude permet de renforcer les résultats d’efficacité et de sécurité des anti-myosine dans le traitement des CMH obstructives symptomatiques et conforte leur place dans l’algorithme thérapeutique.

Ces résultats spectaculaires devraient néanmoins être complétés par des essais au plus long cours et sur des critères de morbi-mortalité que ce soit pour l’aficamtem ou le mavacamtem.

Par ailleurs, l’aficamten est actuellement comparé directement au bétabloquant (essai MAPPLE-HCM) ainsi que dans la CMH non obstructive (essai ACACIA).

Références : 

<sup>1. Maron MS, Olivotto I, Betocchi S, et al. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2003;348:295-303.
2. Sharpe AN, Oldach MS, Rivas VN, et al. Effects of aficamten on cardiac contractility in a feline translational model of hypertrophic cardiomyopathy. Sci Rep 2023;13:32-32.
3. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial</sup>

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