L’étude ATTRibute-CM ou l’intérêt de l’Acoramidis pour réduire la morbi-mortalité dans l’amylose cardiaque à transthyrétine

Auteure :
Soundous M'RABET
Membre du Collège des Cardiologues en Formation,
Dijon

Relecteur :
Charles FAUVEL
Président du Collège des Cardiologues en Formation,
Rouen

En direct de l'ESC Congress 2023

D'après la présentation de Julian Gillmore (London, UK) : "ATTRibute-CM : acoramidis (AG10) in patients with transthyretine amyloid cardiomyopathy"

Les messages clés

• L’acoramidis, un stabilisateur de la transthyrétine, a été testé contre placebo sur un critère de jugement composite hiérarchisé incluant mortalité toute cause, l’hospitalisation en lien avec une pathologie cardiovasculaire, le taux de NTproBNP, le test de marche de 6 minutes.
• Cette étude est positive sur le critère de jugement principal en faveur de l’acoramidis avec un bon profil de sécurité.
• L’acoramidis permet d’élargir l’arsenal thérapeutique à disposition dans l’amylose cardiaque à transthyrétine. 

Introduction

L’amylose cardiaque à transthyrétine est liée à un dépôt de transthyrétine au sein du myocarde.

En condition physiologique, la transthyrétine est synthétisée par le foie sous forme de tétramère. En cas forme instable (liée à une mutation ou en cas de forme dite sauvage), la transthyrétine s’accumule sous forme de feuillet béta-plissés au sein du myocarde, responsable d’insuffisance cardiaque.  

L’acoramidis est une molécule qui a été conçu sur le modèle de la mutation protectrice T119M avec des capacités de stabilisation de la TTR in vitro supérieures à celles du tafamidis¹.

Pour mémoire, l’étude ATTR-ACT (Tafamidis versus placebo) avait démontré une diminution de la mortalité toute cause et des hospitalisations en lien avec une pathologie cardiovasculaire, mais également un ralentissement du déclin des capacités fonctionnelles évaluées par le test de marche de 6 minutes, et de la qualité de vie évaluée par le Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire score (KCCQ-OS)² chez les patients avec une amylose cardiaque à transthyrétine.

Le but de cette étude de phase 3 internationale, randomisée, en double-aveugle est d’évaluer l’efficacité et la sûreté d’utilisation de l’acoramidis chez les patients présentant une cardiopathie amyloïde à TTR.

Méthodologie

632 patients ont été randomisés en aveugle en 2/1 dans deux bras : acoramidis 800 mg 2x/jour (n = 421) versus placebo 2x/jour (n = 211).

Les critères d’inclusion étaient les suivants : diagnostic de cardiopathie amyloïde à TTR (mutée ou sauvage) prouvé par une biopsie positive à la TTR ou une scintigraphie positive au Tc99m ou DPD, classe fonctionnelle NYHA I-III, sans diagnostic d’amylose AL.

A noter que l’utilisation du tafamidis était possible 12 mois après la randomisation. Après 30 mois, les participants étaient invités à participer à l’extension de l’étude en design ouvert où les deux bras recevaient acoramidis 800 mg deux fois par jour.

Le critère de jugement principal, analysé à 30 mois, était un critère composite hiérarchisé incluant la mortalité toute cause, l’hospitalisation en lien avec une pathologie cardiovasculaire, le taux de NTproBNP, le test de marche de 6 minutes (figure 1).

 Figure 1. Design de l’étude ATTRibute-CM

Les critères de jugement secondaires étaient les éléments du critère de jugement principal analysés isolément ainsi que le KCCQ-OS et le taux sérique de TTR.

Résultats

L’âge médian des patients randomisés était de 78 ans avec 90% d’hommes et 10% d’amylose à TTR mutée. La majorité des patients étaient en classe fonctionnelle NYHA II (72%) ou 3 (17,2 %).

L’analyse du critère de jugement principal était en faveur de l’acoramidis avec une p-value < 0,0001 (95% CI 1,4-2,2) et un win ratio à 1,8 (figure 2).

Figure 2. Analyse du critère de jugement principal et analyses en sous-groupes

Les critères de jugement secondaires étaient également tous significatifs avec une p-value < 0,0001, hormis la mortalité toutes causes dont la p-value est à 0,057.

La fréquence cumulative d’hospitalisations en lien avec une pathologie cardiovasculaire est réduite de moitié dans le bras acoramidis avec diminution absolue de 0,226 hospitalisation/an et une diminution du risque relatif de 50,4% (95% CI 30,5-64,5 ; p < 0,0001).

Le taux de NT-proBNP était également plus bas dans le bras acoramidis comparé au bras placebo par rapport au taux initial (p<0,0001).

Le déclin du test de marche de 6 minutes à 30 mois était moindre dans le bras acoramidis  avec un écart-type de différence de 39 m en faveur de l’acoramidis (95% CI 21,07-58,22 ; p<0,0001).

La qualité de vie était aussi significativement améliorée dans le bras acoramidis avec un écart type de différence à 30 mois par rapport au score initial de 9,94 points (95% CI 5,79-13,91 ; p<0,0001).

Le traitement par acoramidis était bien toléré, sans signal négatif de sécurité relevé.

Conclusion

L’étude ATTRibute-CM montre le bénéfice de l’acoramidis sur un critère de jugement principal composite alliant mortalité toute cause, les hospitalisations en lien avec une pathologie cardiovasculaire, la diminution du taux de NTproBNP et l’amélioration du test de 6 minutes.

Pour aller plus loin 

Même si pris isolément, le critère « mortalité toute cause » n’atteint pas la significativité, il est important de rappeler que c’est un critère de jugement secondaire et donc que l’étude n’a pas été prévue pour répondre à cette question. Aussi, la mortalité du groupe placebo est meilleure que la mortalité du groupe traitement de l’étude ATTR-ACT, mettant aussi en exergue une meilleure prise en charge globale de l’amylose cardiaque dans la communauté cardiologique (et sans oublier qu’une proportion non négligeable de patients étaient sous Tafamidis dans cette étude). 

Référence bibliographique

1. Penchala SC, Connelly S, Wang Y, et al. AG10 inhibits amyloidogenesis and cellular toxicity of the familial amyloid cardiomyopathy-associated V122I transthyretin. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:9992-9997
2. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379:1007-1016.

Pour aller plus loin en vidéo

ATTRibute-CM : efficacité de l’acoramidis sur l'amylose cardiaque à transthyrétine

Thibaud Damy revient sur l’essai ATTRibute-CM, présenté durant le congrès ESC 2023 à Amsterdam, et qui vise à évaluer l’efficacité et la sûreté d’utilisation de l’acoramidis chez les patients avec une amylose cardiaque à transthyrétine.

Mis à jour le mardi 12 septembre 2023

Pour en savoir plus, consultez les LBS, LBT et hotlines complètes, en langue anglaise, présentées lors de l'ESC 2023 :

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