Étude CADENCE : Évaluation randomisée de phase 2 du sotatercept dans l’HTAP post et pré-capillaire associée à une insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée

L’étude CADENCE est la première étude portant sur une forme particulière d’hypertension pulmonaire combinée post et pré-capillaire, associée à une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, un domaine dans lequel aucune approche thérapeutique n’a encore fait ses preuves.

Une étude randomisée de phase 2 évaluant le sotatercept vs placebo

Le sotatercept est un traitement innovant qui inverse le remodelage pathologique via un nouveau mécanisme non-vasodilatateur en inhibant la signalisation pro-proliférative médiée par l'activine et en rétablissant l'équilibre dans la vascularisation pulmonaire.

Il a été développé et est approuvé pour le traitement de l’hypertension pulmonaire du groupe 1 et fait l’objet dans l’étude CADENCE d’une première évaluation randomisée dans l’hypertension pulmonaire de groupe 2, celle combinant hypertension pulmonaire post et pré-capillaire à une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (CpcPH-HFpEF).

Dans cette étude internationale de phase 2 319 patients ont été examinés avec, au final, 164 patients retenus. Ils devaient présenter une hypertension pulmonaire post et pré-capillaire confirmée par hémodynamique (avec une PAPm > 20 mmHg, une PAPO > 15 et < 30 mmHg et RVP ≥ 4 UW) et une insuffisance cardiaque de classe NYHA II et III avec une fraction d'éjection ≥ 50 % et un test de marche de 6 minutes ≥ 100 mètres.

Les patients ont été randomisés en 3 groupes, en 1:1:1, pour recevoir :

• soit du sotatercept à 0,3 mg/kg par voie sous-cutanée toutes les trois semaines,
• soit du sotatercept à 0,3 puis 0,7 mg/kg SC toutes les trois semaines,
• soit un placebo sous-cutané toutes les 3 semaines.

La durée de l’étude a été de 24 semaines.

La population de cette étude était âgée de 75 ans en moyenne, comportait 69 % de femmes. 66 % des patients étaient en classe NYHA III avec un NT proBNP moyen à 1 119 pg/ml. L’indice de masse corporel moyen était de 31,2 kg/m² et 35 % des patients étaient en fibrillation auriculaire sur l’ECG à l’inclusion dans l’étude.

Un impact hémodynamique positif à 24 semaines

Le critère d'évaluation principal de l’étude CADENCE était l’évolution de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) : un critère significativement réduit dans les deux groupes ayant reçu le sotatercept, avec une baisse de - 1,02 unités Wood à 24 semaines dans le groupe 0,3 mg/kg (-1,81 à -0,23 ; p = 0,004) et de - 0,75 UW dans le groupe sotatercept 0,7 mg/kg (-1,52 à 0,03 ; p = 0,024) et ceci par rapport au groupe ayant reçu le placebo.

Cette amélioration de l'hémodynamique pulmonaire a été associée à des réductions concomitantes de la pression auriculaire droite moyenne (PADm), de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm), de la pression capillaire pulmonaire (PCP) et du gradient de pression transpulmonaire (GPT), un effet hémodynamique qui ne semble pas dose-dépendant.

Bien que les critères d'évaluation secondaires aient été exploratoires, des améliorations ont été observées pour le test de marche de 6 minutes, le NT-proBNP et la classe fonctionnelle NYHA. Le délai d’aggravation clinique a aussi été positivement impacté avec moins d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque et moins d’administration de diurétiques IV ou SC dans le groupe ayant reçu le sotatercept à 0,3 mg/kg.

Le sotatercept a été bien toléré dans cette population. À noter une augmentation de l'hémoglobine pour 20 % des patients du groupe sotatercept 0,3 mg/kg et pour 10 % de ceux du groupe 0,7 mg/kg vs 2 % de ceux groupe placebo, un effet connu, et aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé.

Pour le Pr Mardi Gomberg-Maitland, investigatrice principale de l’essai :

Les résultats de l’étude CADENCE établissent la preuve de concept que l’inhibition de la voie de signalisation de l’activine par le sotatercept est efficace pour le traitement de patients présentant une hypertension pulmonaire post- et pré-capillaire et une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. Les résultats hémodynamiques démontrent des bénéfices pulmonaires vasculaires et cardiaques directs et les critères d’évaluation secondaires indiquent également des bénéfices potentiels cliniquement pertinents. 

Sur la base des résultats positifs de l'étude, les investigateurs prévoient de mener une étude de phase 3 du sotatercept dans ce même contexte clinique.

Dr Pierre Delahousse pour Cardio-online, d’après la communication du Pr Mardi Gomberg-Maitland « Sotatercept for combined post-and pre-capillary pulmonary hypertension associated with heart failure: results from the phase 2, randomized, placebo-controlled CADENCE study » durant les LBCT de l’ACC.26

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