VALOR-HCM : mavacamten, un inhibiteur de la myosine, alternative à l’alcoolisation septale et à la myectomie dans la CMH obstructive

Mis à jour le jeudi 14 avril 2022
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D'après la présentation de Milind Y. Desai (Cleveland, USA) durant l'ACC 2022

A.A. Hagège

Auteur :
Pr Albert Hagège
Paris

En direct de l'ACC 2022

Myosin Inhibition to Defer Surgical Myectomy or Alcohol Septal Ablation in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy : Results of the VALOR-HCM Trial, M.Y. Desai, Cleveland, USA, Late Breaking Trials, ACC 2022

ACC 2022

Contexte

Dans la cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO), l'obstruction a des conséquences délétères que sont l’insuffisance cardiaque (dyspnée d’effort), l’angor d’effort, la fibrillation auriculaire et la mort subite. Le traitement fait appel à des médicaments efficaces sur le gradient mais non validés par de grandes études (bêtabloquant ou verapamil, éventuellement associés au disopyramide) ou dans les formes résistantes aux techniques d’ablation septale invasive (alcoolisation ou myectomie chirurgicale). Le mavacamten est un inhibiteur allostérique oral sélectif de la myosine cardiaque, premier d’une nouvelle classe thérapeutique, qui réduit la contractilité en inhibant l’ATP-ase de la myosine source de la formation excessive des ponts myosine-actine caractéristique de la CMH. Les données précliniques ont montré que mavacamten réduit la contractilité, fait disparaitre l’obstruction et, s'il est administré tôt, atténue le développement de l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) avec une diminution dose-dépendante et réversible de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG).

EXPLORER-HCM (Olivotto, et al, Lancet 2020;396:759–69), le plus grand essai clinique randomisé jamais réalisé dans la CMH (251 patients non traités par disopyramide), avait démontré un effet thérapeutique spectaculaire de mavacamten à 30 semaines sur tous les critères d'évaluation, avec une diminution de l’obstruction rapide et soutenue (complète à l’effort dans 57% des cas et sous le seuil de 50 mmHg à partir duquel on discute une ablation septale dans 74% des cas), avec une amélioration des symptômes (50% des patients devenant asymptomatiques).

Design de l'étude

Figure 1 : Design de VALOR-HCM

Cette étude a inclus 112 patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO) (âge moyen 60 ans, 92,9 % en classe NYHA >III, ou en classe II avec syncope(s) d'effort, FEVG>60 %, en moyenne gradient basal 50 mmHG et montant à 85 mmHg à l’effort) malgré un traitement médical maximum toléré (46 % sous bêta-bloquant, 20 % sous disopyramide) dans 19 centres américains à haut volume ou ils avaient été adressés pour ablation septale (87 % par myectomie, 13 % par alcoolisation) au cours des 12 mois précédents et envisageaient de programmer la procédure. Pour les 56 patients randomisés pour recevoir mavacamten pendant 16 semaines, à la dose quotidienne initiale de 5 mg, avec possibilités d'ajustement de dose (2.5, 5, 10, ou 15 mg) à 8 et 12 semaines en fonction de l’échocardiographie (FEVG, obstruction de repos et au Valsalva).

Résultats

En fin d’étude, seulement 17,9 % des patients sous mavacamten sont restés éligibles à une ablation (selon les recommandations, i.e. gradient ≥ 50 mm Hg et classe NYHA III-IV)) versus 76,8 % sous placebo (critère d'évaluation principal ; P < 0,0001).

De plus, on note une amélioration de tous les critères d'évaluation secondaires : gradient de repos, au Valsalva (Figure 2) et post-effort, classe NYHA, score du questionnaire de qualité de vie KCCQ et taux de NT-proBNP et troponine (Figure 3) (tous avec P<.001 versus placebo). Plus précisément, on observe une amélioration de 1 à 2 classes NYHA dans 63 % et 27 % des cas, respectivement.
 Enfin, aucun événement indésirable grave n'a été noté sous mavacamten, avec une réduction moyenne de FEVG de seulement 3 % (P=NS) sous mavacamten (3.9 %dans EXPLORER), seuls 2 patients ayant dû arrêter (mais seulement temporairement) le médicament en raison d'une FEVG<50 % (réversible à la diminution des doses).

 

Figure 2 - Effets du Mavacamten (vs. placebo) sur les gradients de repos et post-Valsalva

 

Figure 3 - Effets du Mavacamten (vs. placebo) sur les taux de biomarqueurs

Conclusion

Chez les patients ayant une CMH obstructive avec symptômes réfractaires au traitement médical et éligibles à une ablation septale, un inhibiteur de la myosine, le mavacamten, avec titration sous contrôle échocardiographique, réduit considérablement à 16 semaines le nombre de patients éligibles à ces procédures invasives, avec des réductions très significatives du gradient post-effort, de la gène fonctionnelle, du score de qualité de vie, des taux de biomarqueurs, sans effet secondaire grave, même lorsqu’utilisé avec le disopyramide. La fin de l’alcoolisation septale dans la CMHO ?

 

 

 

 

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