Phase III positive pour la finérénone dans la maladie rénale chronique chez les diabétiques de type 2

Mis à jour le vendredi 30 octobre 2020
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WASHINGTON, 23 octobre 2020 (APMnews) - La finérénone a réduit les risques de progression de la maladie rénale chronique et d'événements cardiovasculaires chez des patients atteints d'un diabète de type 2 dans un essai clinique de phase III, selon les résultats publiés jeudi dans The New England Journal of Medecine (NEJM) pour coïncider avec leur présentation en session orale "late-breaking" du congrès virtuel de l'American Society of Nephrology (ASN).

La finérénone est un antagoniste sélectif du récepteur minéralocorticoïde, qui a montré son efficacité à réduire l'albuminurie dans des essais de courte durée chez des patients atteints à la fois d'une maladie rénale chronique et d'un diabète de type 2, rappellent le Dr George Bakris de l'université de Chicago et ses collègues.

Dans l'essai international FIDELIO-DKD, ils ont inclus 5.734 patients qui présentaient à l'inclusion soit un rapport albumine/créatinine urinaire entre 30 et 300, un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) entre 25 et 60 mL/mn/1,73 m² et une rétinopathie diabétique, soit un rapport albumine/créatinine entre 300 et 5.000, un DFGe entre 25 et 75 mL/mn/1,73 m².

Tous recevaient un bloqueur du système rénine-angiotensine dont la dose a été ajustée de manière à limiter le risque d'effets indésirables inacceptables. Ils ont ensuite été randomisés en double aveugle entre un placebo et la finérénone orale à la dose initiale de 10 mg/j ou 20 mg/j selon que le DFGe était inférieur ou supérieur à 60 m/min/1,73 m². Un mois après, si possible, la dose de 10 mg était augmentée à 20 mg.

Le traitement était suspendu en cas de taux sérique de potassium dépassant 5,5 mmol/L et pouvait être repris lorsque le taux repassait en dessous de ce niveau.

Le critère principal d'évaluation était un critère composite évalué dans une analyse temporelle de survenue d'une insuffisance rénale, d'une baisse soutenue d'au moins 40% du DFGe par rapport à sa valeur initiale ou du décès d'origine rénale.

Au cours d'un suivi de 2,6 ans en médiane, un de ces événements est survenu chez 17,8% des patients recevant la finérénone et 21,1% dans le groupe placebo, soit une différence statistiquement significative avec un risque réduit de 18% avec la finérénone pour le critère principal composite par rapport au placebo.

L'incidence des différents événements du critère composite était aussi inférieure chez les patients traités par finérénone sauf pour les décès (deux dans chaque groupe).

Les chercheurs ont calculé que sur la base d'une différence de 3,4 points après trois ans de traitement, il faudrait traiter 29 patients par finérénone pour éviter un de ces événements.

Les résultats étaient globalement similaires entre les différents sous-groupes de patients.

Le critère secondaire clé était également un critère composite défini par la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non mortel, d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non mortel ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Le risque de survenue de ces événements était significativement réduit de 14% avec la finérénone par rapport au placebo et l'incidence de chacun de ces événements était inférieure chez les patients traités par finérénone sauf les AVC non mortels avec une incidence similaire dans les deux groupes.

Sur la base d'une différence de 2,4 points après trois ans de traitement, il faudrait traiter 42 patients par finérénone pour éviter un de ces événements du critère secondaire composite clé.

L'analyse indique par ailleurs que le risque de décès toutes causes confondues est similaire entre les deux groupes.

Selon les données de sécurité et de tolérance, la finérénone a été globalement tolérée mais les événements indésirables associés à une hyperkaliémie étaient deux fois plus fréquents par rapport à ceux observés dans le groupe placebo (18,3% vs 9%). De manière similaire, les hyperkaliémies menant à l'arrêt du traitement étaient plus fréquentes avec la finérénone (2,3% vs 0,9%). Toutefois, aucune hyperkaliémie létale n'est survenue.

Dans un éditorial accompagnant l'article, les Drs Julie Ingelfinger de la Tufts University School of Medicine à Boston et Clifford Rosen du Maine Medical Center Research Institute à Scarborough notent que le bénéfice cardiovasculaire avec la finérénone apparaît rapidement, après un mois de traitement, mais qu'il faut attendre un an avant un effet rénal.

Cependant, ils remarquent que le bénéfice apparent sur la progression de la maladie rénale chronique est inférieur à celui observé avec la dapagliflozine (Forxiga*, AstraZeneca) dans l'étude CREDENCE, ce qui pourrait s'expliquer par l'exclusion des patients sous antagoniste du récepteur des minéralocorticoïdes.

Des essais de phase III avec d'autres antagonistes du récepteur des minéralocorticoïdes sont attendus et les résultats de ceux dépassant la durée de FIDELIO-DKD seront importants, estiment-ils.

Dans un communiqué, Bayer indique attendre des résultats d'une autre phase III internationale qui évalue la finérénone en double aveugle contre placebo en plus des traitements conventionnels sur la réduction de la morbimortalité cardiovasculaire auprès de quelque 7.400 patients avec une maladie rénale chronique et un diabète de type II (étude FIGARO-DKD). L'étude doit être achevée en février 2021, selon le registre américain des essais cliniques ClinicalTrials.gov, note-t-on.

Le groupe allemand a par ailleurs annoncé récemment l'initiation d'une autre phase III évaluant cette fois la finérénone en double aveugle contre placebo auprès de 5.500 patients avec une insuffisance cardiaque symptomatique (NYHA de classe II-IV) et une fraction d'éjection gauche égale ou supérieure à 40% sur le risque des décès cardiovasculaires et des événements liés à l'insuffisance cardiaque.

(The NEJM, édition en ligne du 23 octobre)

Source : APMnews

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