Maladie rénale chronique non dialysée: le vadadustat ne démontre pas sa non-infériorité cardiovasculaire sur la darbépoétine alfa

Mis à jour le vendredi 30 octobre 2020
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WASHINGTON, 23 octobre 2020 (APMnews) - Le vadadustat n'a pas démontré qu'il était non inférieur à la darbépoétine alfa (Aranesp*, Amgen) sur le risque d'événements cardiovasculaires majeurs chez des patients présentant une anémie associée à une maladie rénale chronique non dialysés dans un essai clinique de phase III, selon des résultats présentés vendredi en session orale "late-breaking" du congrès virtuel de l'American Society of Nephrology (ASN).

La société américaine Akebia Therapeutics avait annoncé, en septembre, le succès des deux études PRO2TECT sans donner de détails sur le taux d'hémoglobine (Hb), mais son échec sur le critère principal de sécurité, les événements cardiovasculaires majeurs dans cette population de patients.

Dans ces deux études internationales, le vadadustat oral a été évalué de manière randomisée et en ouvert contre darbépoétine alfa en injections sous-cutanées ou en administration intraveineuse auprès de 1.751 patients non préalablement traités par agent stimulant de l'érythropoïétine (ASE) et 1.725 autres sans ASE depuis au moins 8 semaines, a indiqué le Dr Glenn Chertow de la Stanford University (Californie).

Les patients ont été traités pendant plus d'un an, avec comme taux d'Hb cible de 10-11 g/dL pour les patients inclus dans les Etats-Unis et de 10-12 g/dL pour ceux inclus dans les autres pays.

Le critère principal de sécurité, évalué de manière combiné sur les deux essais, était un critère composite des événements cardiovasculaires majeurs tels que les décès toutes causes, les infarctus du myocarde ou les accidents vasculaires cérébraux (AVC) non mortels.

Le critère principal d'efficacité, évalué séparément pour chaque étude, était la différence dans le taux d'Hb moyen mesuré sur les semaines 24 à 46 par rapport à la valeur à l'inclusion.

Dans les deux cas, le critère de non-infériorité par rapport à la darbépoétine alfa était prévu.

Les résultats montrent que le critère principal de sécurité n'était pas atteint, avec un risque d'événements cardiovasculaires majeurs multiplié par 1,17 avec le vadadustat par rapport à la darbépoétine en excédant la marge fixée à 1,25 de non-infériorité. Les résultats étaient similaires en tenant compte des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, les événements thromboemboliques, en se limitant à la mortalité toutes causes ou à la mortalité cardiovasculaire uniquement.

Faisant valoir que le risque cardiovasculaire varie avec l'âge, le Dr Chertow a indiqué que les données avaient été à nouveau analysées en prenant l'âge comme une variable continue. Le risque relatif d'événements cardiovasculaires majeurs a ainsi été atténué ainsi que la limite supérieure.

Il apparaît par ailleurs que les résultats étaient globalement similaires entre les patients américains et les autres, mais plus élevés chez les seconds où le taux d'Hb cible est plus large, a-t-il ajouté.

Concernant le taux d'Hb, critère principal d'efficacité, le vadadustat a démontré cette fois sa non-infériorité par rapport à la darbépoétine alfa. Le taux d'Hb avait augmenté de 1,43 g/dL en moyenne sur les semaines 24-36 par rapport à l'inclusion avec le vadadustat et de 1,38 g/dL avec la darbépoétine chez les patients sans ASE auparavant et de respectivement 0,41 g/dL et de 0,42 g/dL chez ceux qui avaient un traitement par ASE; les différences étaient non significatives dans les deux études.

Des résultats similaires étaient observés sur les semaines 40 à 52.

Selon les données de sécurité et de tolérance présentées, l'incidence des événements indésirables graves attribués au traitement était de 2,6% avec le vadadustat chez les patients sans ASE et de 1,5% chez ceux recevant un ASE, contre respectivement 1,7% et 1% avec la darbépoétine.

Les événements indésirables les plus fréquemment observés pour l'ensemble des patients étaient la progression au stade terminal de la maladie rénale chronique suivie d'une hypertension artérielle chez 17,7% des patients traités par vadadustat sans ASE et 14,4% avec ASE, contre respectivement 22,1% et 14,8% dans les groupes darbépoétine, les diarrhées chez respectivement 13,8% dans les deux groupes de patients sous vadadustat et 10% et 8,8% dans les groupes darbépoétine, des infections urinaires chez respectivement 12,9% et 12,2% ainsi que chez 12% et 14,5%.

Surviennent également des hyperkaliémies, des oedèmes périphériques, des pneumonies et des chutes.

Sur la base également des études INNO2VATE menées chez les patients dialysés cette fois, Akebia prévoit de soumettre un dossier de demande d'homologation pour le vadadustat dans l'anémie "aussitôt que possible en 2021" aux Etats-Unis ainsi qu'en Europe, avec son partenaire Otsuka.

Source : APMnews

Mots clés: Médicament Médicament

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