Diabète de type 2: baisse des événements cardiovasculaires avec la canagliflozine, mais plus d'amputations

(Par François BOISSIER, au congrès de l'ADA)

L'étude CANVAS avait pour premier objectif, comme les autres études lancées depuis 10 ans sur les nouveaux antidiabétiques, de vérifier la sécurité cardiovasculaire du médicament, conformément aux demandes des autorités américaines. Et comme plusieurs autres médicaments avant elle, la canagliflozine a montré en plus un avantage sur le risque cardiovasculaire.

CANVAS a inclus un total de 10.142 diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire -les 2/3 ayant un antécédent de maladie cardiovasculaire- qui ont été randomisés entre la canagliflozine et un placebo. Les résultats des 2 études ont été regroupés. Les patients ont été suivis durant 4 ans en moyenne.

La canagliflozine a diminué de façon importante le taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c) au début, puis cet effet s'est amoindri. Sur l'ensemble de l'étude une baisse de 0,58% par rapport au placebo était observée, a indiqué Bruce Neal du George Institute for Global Health de Sydney. Elle a également diminué la pression artérielle systolique de 3,9 mmHg et le poids de 1,8 kg.

Le risque de décès cardiovasculaire, infarctus ou accident vasculaire cérébral (AVC) s'est élevé à 26,9 événements pour 1.000 patients-années dans le groupe canagliflozine et 31,5 événements pour 1.000 patients-années dans le groupe placebo. Cela correspond à une baisse de risque de 14% pour l'inhibiteur du SGLT2, qui était statistiquement significative.

Cette annonce d'une baisse de risque cardiovasculaire a été applaudie par l'assistance, comme l'avait été l'année dernière l'annonce similaire d'un bénéfice du liraglutide dans l'étude LEADER, note-t-on.

La baisse de risque est similaire à celle obtenue par l'empagliflozine (Jardiance*, Lilly/Boehringer Ingelheim) dans l'étude EMPAREG-OUTCOME, note-t-on (cf dépêche du 17/09/2015 à 18:59).

Le risque de décès cardiovasculaire était diminué de 13%, le risque d'infarctus du myocarde non fatal de 15% et le risque d'accident vasculaire cérébral non fatal de 10%. Il y avait aussi une baisse de 13% (non significative) de la mortalité toutes causes. Et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont diminué d'un tiers.

Dick de Zeeuw de l'université de Groningue (Pays-Bas) a également décrit un effet bénéfique au niveau rénal. Le risque de progression de l'albuminurie était diminué de 27% et les chances de régression de l'albuminurie ont augmenté de 70%. Et le risque combiné de baisse d'au moins 40% du débit de filtration glomérulaire, de dialyse ou greffe et de décès de cause rénale était significativement diminué de 40%.

Mais les auteurs de l'étude ont observé de façon inattendue que la canagliflozine était associée de façon significative à une élévation du risque d'amputation.

L'incidence des amputations s'est élevée à 6,3 cas pour 1.000 patients-années avec le médicament contre 3,4 cas pour 1.000 patients-années avec le placebo, soit un presque doublement du risque. Il s'agissait majoritairement d'amputations restreintes aux doigts de pied.

L'information sur ce risque avait déjà été transmise aux autorités régulatrices qui se sont penchées sur ce problème, avant même que les résultats de l'étude ne soient officiellement présentés, conduisant à inscrire ce risque d'amputation dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) des inhibiteurs du SGLT2, rappelle-t-on (cf dépêche du 15/04/2016 à 14:48 et dépêche du 24/02/2017 à 14:21).

Ont également été constatés un doublement des acidocétoses et une augmentation (non significative) de 26% des fractures.

Commentant ces résultats en clôture de la session consacrée à cette étude, David Matthews de l'Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism s'est félicité du fait que les résultats de CANVAS étaient similaires à ceux d'EMPAREG-OUTCOME sur la baisse de risque cardiovasculaire. Il a estimé que 5 ans de traitement par la canagliflozine permettraient d'éviter 23 événements cardiovasculaire majeurs pour 1.000 patients, 16 hospitalisations pour insuffisance cardiaque et 17 événements rénaux.

Mais cela augmenterait le nombre d'amputations de 15 pour 1.000 patients sur 5 ans, a-t-il dû constater.

Face à cette complication inattendue qui contrebalance les résultats positifs sur le risque cardiovasculaire et pourrait assombrir l'avenir du produit, il a souligné le fait qu'il n'y a pour le moment "aucune explication : le mécanisme est inconnu". A ce stade, "on ne sait pas si c'est un effet de classe". Toutefois cette complication n'est pas ressortie dans l'étude EMPAREG-OUTCOME.

Il a donc appelé à la prudence dans la prescription de la canagliflozine chez les patients à haut risque d'amputation, et a pointé la nécessité de bien surveiller la potentielle détérioration de l'état des extrémités des membres inférieurs.(NEJM, publication en ligne du 12 juin)

Source : APM International