Phase IIb positive pour un ARN antisens abaissant la lipoprotéine a chez les patients cardiovasculaires

AKCEA-APO(a)-LRx est un oligonucléotide antisens, ciblant l'apolipoprotéine (a) (Apo(a)), qui se lie au LDL-cholestérol pour constituer la Lp(a). L'ARN antisens se lie aux récepteurs hépatocytaires de l'asialoglycoprotéine, favorisant ainsi sa capture intracellulaire. Il inhibe alors la production d'Apo(a) dans les hépatocytes et diminue ainsi le taux de Lp(a).

La Lp(a) est un facteur de risque génétique et probablement causal de maladie cardiovasculaire et de sténose aortique, un taux supérieur à 0,5 g/L étant associé à un risque accru de récidive chez les patients sous statine. Mais aucun traitement ciblant spécifiquement la Lp(a) n'est approuvé à ce jour, et les statines sont inefficaces sur ce paramètre, souligne Sotirios Tsimikas de l'université de Californie San Diego à La Jolla, dans le diaporama ayant servi de support à sa présentation en session late-breaking science.

L'essai de phase IIb a inclus 286 patients présentant une maladie cardiovasculaire établie et un taux initial de Lp(a) supérieur ou égal à 0,6 g/L. Ils ont été répartis entre 5 bras assignés à un régime différent de l'ARN antisens ou à un placebo, avec 45 patients sous traitement actif et 9 sous placebo dans chaque bras. Ils ont ainsi reçu l'AKCEA-APO(a)-LRx à raison de 20, 40 ou 60 mg une fois par mois, 20 mg toutes les 2 semaines ou 20 mg toutes les semaines.

A 6 mois, le taux de Lp(a) avait diminué, par rapport au départ, de 35% à la dose la plus faible (20 mg une fois par mois) et de 80% à la dose la plus forte (20 mg par semaine), contre une baisse de 6% avec le placebo. A la dose la plus forte, cela correspondait à une diminution de 0,75 g/L de Lp(a) par rapport au départ.

Près de 98% des patients recevant la dose la plus forte sont passés sous la barre des 0,5 g/L de Lp(a). Cette proportion était de 25% à la dose la plus faible, et de 6% sous placebo.

L'antisens a également abaissé les taux de phospholipides oxydés sur l'ApoB, sur l'Apo(a), ainsi que le LDL-cholestérol et l'ApoB, les réductions les plus importantes étant observées là encore avec la dose la plus forte (20 mg/semaine).

Le taux d'évènements indésirables entraînant un arrêt du traitement a été de 4,6% chez les patients sous AKCEA-APO(a)-LRx et de 4,3% sous placebo.

Il n'y a pas eu de problème de sécurité au regard du taux de plaquettes ni des fonctions hépatique et rénale.

Discutant ces résultats, Brian Ference de l'université de Cambridge (Royaume-Uni) a noté dans sa présentation Powerpoint que le pourcentage de diminution de la Lp(a) corrigé par rapport au placebo atteint 76% à la dose de 20 mg/semaine de l'antisens.

Ces résultats indiquent clairement les choix à faire pour l'essai pivot de phase III qui évaluera des critères cliniques, souligne-t-il: les participants devront avoir un taux de Lp(a) initial supérieur à 0,6-0,7 g/L, la médiane dans la population cible de l'étude étant supérieur ou égale à 1,0 g/L; la dose d'antisens étudiée sera 20 mg/semaine. Avec cela, on s'attend à une réduction moyenne proportionnelle de la Lp(a) de 65% à 75%, soit 0,7 g/L de réduction absolue en moyenne.

Selon lui, la réduction attendue du risque proportionnel cardiovasculaire serait de 15% environ, après au moins 4 ans de traitement.

Le développement d'AKCEA-APO(a)-LRx fait l'objet d'une collaboration entre Akcea et Novartis, tout comme un autre antisens, AKCEA-APOCIII-LRx, évalué en phase IIb chez les patients hypertriglycéridémiques et ayant une maladie cardiovasculaire établie. Novartis a la possibilité d'obtenir la licence de ces produits une fois les essais de phase II achevés et après une réunion de fin de phase II avec la Food and Drug Administration (FDA) américaine, selon un communiqué d'Akcea et Ionis.

S'il en obtient la licence, Novartis prévoit de mener une étude de phase III mondiale sur les critères cardiovasculaires, chez les patients à haut risque. Il sera responsable du développement mondial et de la commercialisation, Akcea détenant également des droits de cocommercialisation sur certains marchés.

Source : APM International

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