Les traitements adjuvants néphroprotecteurs antiprotéinuriques freinent la détérioration de la fonction rénale

La maladie de Fabry est une maladie génétique due à des variants pathogènes du gène GLA. Les traitements adjuvants, en particulier les néphroprotecteurs antiprotéinuriques (IEC ou ARBs), sont importants pour une prise en charge symptomatique en parallèle de la thérapie enzymatique substitutive.

L’insuffisance rénale est un symptôme majeur de la forme classique de la maladie de Fabry due à un déficit complet en alpha-galactosidase A lysosomale. La sécurité et l'efficacité d’une thérapie néphroprotectrice anti-protéinurique par inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE) ou bloqueurs du récepteur de l’angiotensine II (ARB) chez des patients atteints de maladie de Fabry classique recevant un traitement par agalsidase bêta à 1 mg/kg toutes les deux semaines a fait l’objet de l’étude FAACET analysée ici.

L’objectif était le maintien d’un ratio protéine sur créatinine urinaire (RPCU) < 0,5 g/g ou une réduction de 50 % de la valeur initiale du RPCU chez 24 patients enrôlés dans 8 sites d'investigation. Les modifications du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) furent également évaluées après 21 mois de traitement.

Les dix-huit patients qui remplirent le critère RPCU eurent des pentes de DFGe meilleures que les six patients qui ne l’atteignirent pas [-3,6 (-4,8 à -1,1)  mL/min/1,73m²/an versus -7,0 (-9,0 à -5,6) mL/min/1,73m²/an, respectivement, p = 0,018]. Douze des 18 patients (67 %) ayant atteint le critère RPCU eurent cependant une perte de fonction rénale (DFGe) supérieure à -2 mL/min/1.73m²/an. 

L’analyse statistique (régression) montra qu'un âge élevé lors de l'initiation de la thérapie par agalsidase bêta était significativement associée à un pronostic rénal péjoratif.

Soixante-quinze pour cent (18/24) des patients de l’étude FAACET atteints d’une forme sévère avec protéinurie avérée et atteinte cardiaque. Ils atteignèrent le critère RPCU sous traitement combiné par l’agalsidase bêta et des médicaments anti-protéinuriques avec des effets secondaires mineurs aisément contrôlables (hypotension et hyperkaliémie furent observées chez sept et huit patients, respectivement, nécessitant une modification du traitement anti-protéinurique sans être associées à des événements indésirables graves).

Chez ces patients porteurs d’une forme classique avancée de la maladie, le contrôle de la protéinurie selon les valeurs pré-spécifiées fut associé à une dégradation de la fonction rénale de – 3,6 mL/min/m² moindre que celle observée chez les participants qui n’atteignirent pas l’objectif RPCU (– 7mL/min/m²).

Lors du suivi à 10 ans de la cohorte issue de l’essai de phase III de l’agalsidase bêta (Germain et al. J Med Genet 2015; 52: 353-358), la vitesse de progression de la maladie pour les patients présentant une atteinte rénale modérée (LRI, low renal involvement) ou importante (HRI, high renal involvement) à l’inclusion fut évaluée, avec pour le groupe avec atteinte rénale modérée des valeurs de RPCU < 1.0 g/g. Le groupe avec atteinte rénale importante avait, lui, un RPCU > 1.0 g/g ou un pourcentage significatif de glomérules scléreux à la biopsie rénale à l’inclusion. Le groupe des patients avec atteinte rénale mineure ou modérée eut une perte de DFGe limitée à -1.89 mL/min/1,73 m²/an pendant les 10 ans de suivi. La progression de l’atteinte rénale semble ainsi être liée, au moins en partie, à la sévérité de la maladie avant traitement spécifique. 

Ces résultats sont en faveur de l’initiation de la thérapie spécifique avant l’apparition de lésions rénales histologiques ou cliniques importantes, en particulier glomérulosclérose, fibrose interstitielle mais aussi perte des pédicelles des podocytes avec protéinurie. 

L’importance de l’âge auquel l’enzymothérapie est initiée a été récemment mis en évidence (Germain et al. J Med Genet 2015; 52: 353-358) et est confirmée par l’étude FAACET où la régression linéaire a montré que l'âge d’initiation de la thérapie enzymatique est le seul facteur associé au risque de progression rénale chez les patients pour lesquels un inhibiteur de l’ACE ou des agonistes du récepteur (ARB) contrôlaient le RPCU à un seuil ≤ 0,5 g/g.

Aucune stabilisation de la fonction rénale ne fut obtenue chez les patients n’ayant pas atteint l’objectif de RPCU. Parmi les patients ayant atteints le critère RPCU, la stabilisation de la fonction rénale ne fut observée que chez un nombre limité de patients ayant tous débuté le traitement par agalsidase bêta à un âge jeune.

Références

Pour en savoir plus - Professeur Dominique P. Germain, MD, PU-PH

Warnok DG, Thomas CP, Vujkovac B et al. "Antiproteinuric therapy and Fabry nephropathy: factors associated with preserved kidney function during agalsidase-beta therapy". J Med Genet 2015; 52: 860-866.

Retrouvez l'intégralité du dossier spécial "Maladie de Fabry : au-delà de l'atteinte cardiaque"

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