Les intolérants aux statines : une population hétérogène

Mis à jour le jeudi 3 novembre 2022
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François Schiele

Pr François Schiele
Hôpital Jean-Minjoz, CHU,
Besançon

Les statines sont le traitement de première intention pour la prévention des maladies cardiovasculaires par la réduction du LDL-cholestérol en raison de leur efficacité biologique et de l’abondance des preuves d’efficacité clinique et de sécurité. Si elles restent suspectes d’induire de nombreux effets secondaires, la réalité et la causalité ne sont établies que pour le risque de diabète et l’intolérance musculaire (IM). Les symptômes musculaires associés aux statines (SAMS) sont rapportés en pratique clinique à un taux très élevé, entre 20 et 30 %, et sont à l’origine de réductions de doses ou d’arrêt de traitement et donc d’un défaut de prévention. La prévalence réelle des SAMS est l’objet de débats car ce diagnostic est principalement subjectif sans possible affirmation biologique et varie en fonction de la définition utilisée.

En effet, on ne compte pas moins de quatre définitions et chacune présente un aspect différent du problème. La plus récente définition de l’IM (2022), proposée par la National Lipid Association, retient des symptômes qui se résolvent à l’arrêt des statines et aboutissent à la décision d’interrompre le traitement ou d’en limiter l’intensité en dessous de celle nécessaire à l’atteinte des objectifs de prévention1. Cette définition est proche de celle de l’International Lipid Expert Panel, pour lequel il s’agit de l’incapacité à tolérer une statine à la dose qui serait nécessaire pour contrôler le risque cardiovasculaire du patient. La définition de l’European Atherosclerosis Society se concentre sur la probabilité que les symptômes soient en rapport avec les statines, probabilité basée sur la nature des symptômes, une élévation des CPK et leur association temporelle avec la prise des statines. Enfin, pour le Canadian Consensus Working Group, les SAMS sont un syndrome clinique associant des symptômes musculaires et/ou élévation de biomarqueurs (CPK) survenant et disparaissant lors de séquences de challenge/de-challenge et re-challenge avec au moins 2 statines différentes dont l’une à la dose minimale.

Si des voies biologiques de l’intolérance musculaire aux statines ont été identifiées2, il n’y a pas de test biologique qui permette un diagnostic de certitude de SAMS ; une élévation des CPK dans le contexte est informative sur l’importance de l’IM mais elle n’affirme ni infirme le diagnostic. Le clinicien peut s’aider de scores de probabilités3 basés sur les études de cohorte. Les données sur ce sujet ne manquent pas et une méta régression sur les SAMS vient d’être publiée cette année dans l’European Heart Journal. Cette étude est surtout remarquable par le nombre de plus de 4 millions de patients, réunis à partir de 112 études randomisées (195 575 patients) et 64 études de cohorte (3 947 942 patients)4. La prévalence des SAMS est de 9.1 % et même moins en fonction de la définition retenue : National Lipid Association 7.0 %, International Lipid Expert Panel 6.7 %, et European Atherosclerosis Society 5.9 %). Les auteurs confirment la différence d’incidence entre les études randomisées (9 %) et observationnelles (17 %), et les principaux facteurs prédictifs sont le sexe féminin, l’hypothyroïdisme, les fortes intensités de statines, l’âge avancé, la prise d’antiarythmiques et l’obésité.

Au terme de ce travail considérable, l’information utile pour le clinicien se résume à la constatation que l’intolérance musculaire aux statines est « surestimée et sur-diagnostiquée » ; avec un facteur majeur de confusion qui est celui du contexte : dans les études randomisées le taux de SAMS est beaucoup plus faible que dans les études observationnelles et souvent identique dans les groupes traités par statines et placébo. Cette discordance majeure suggère une surestimation des SAMS dans la pratique clinique qui pourrait correspondre à l’effet nocebo5 ou drucebo6 .

L’effet « nocébo » avec les statines n’est plus une hypothèse mais a été démontré, apportant un éclairage nouveau sur la réalité des SAMS et aussi sur leur prise en charge. Deux études de type « N to one » ont été récemment publiées5,7 chez des patients considérés comme intolérants aux statines. Ces études « N to one » correspondent à des séquences de traitement durant lesquelles le patient est amené à prendre, en aveugle, soit le traitement actif ou un placébo. Ce type d’étude est adapté pour la démonstration d’imputabilité d’un effet secondaire quand celui-ci n’est ni grave ni irréversible comme le sont les SAMS8.  Ainsi, des patients « intolérants » ont pu déclarer leurs symptômes en temps réel grâce à une application smartphone et durant différentes périodes au cours desquelles ils étaient traités, en aveugle, par statines ou par placébo et durant une phase sans aucun traitement. Le fait que la majorité des patients intolérants déclarent autant de douleurs sous statines que sous placébo fait douter de la réalité de l’intolérance musculaire aux statines. Le fait que les douleurs soient deux fois moins importantes quand le patient ne prend aucun traitement par rapport à la prise d’un placébo illustre l’effet Nocébo5. Outre le renseignement scientifique, ce type d’étude permet une approche thérapeutique. L’analyse individuelle des données d’un patient permet de lui montrer que les statines ne sont pas à l’origine de son IM si lui-même n’a pas pu distinguer la phase statine de la phase placébo.

Dans la pratique quotidienne, ces informations sur l’aspect particulier des SAMS sont importantes car elles montrent à quel point les patients « intolérants », quelle que soit la définition utilisée, sont une population hétérogène. L’IM très probablement imputable aux statines et l’IM par effet nocébo ne relèvent certainement pas de la même approche au quotidien.

Références

  1. Cheeley MK, Saseen JJ, Agarwala A, et al. NLA scientific statement on statin intolerance: a new definition and key considerations for ASCVD risk reduction in the statin intolerant patient. J Clin Lipidol 2022; 16(4): 361-75.
  2. Gluba-Brzozka A, Franczyk B, Toth PP, Rysz J, Banach M. Molecular mechanisms of statin intolerance. Arch Med Sci 2016; 12(3): 645-58.
  3. Mancini GB, Baker S, Bergeron J, et al. Diagnosis, Prevention, and Management of Statin Adverse Effects and Intolerance: Canadian Consensus Working Group Update (2016). Can J Cardiol 2016; 32(7 Suppl): S35-65.
  4. Bytyci I, Penson PE, Mikhailidis DP, et al. Prevalence of statin intolerance: a meta-analysis. Eur Heart J 2022; 43(34): 3213-23.
  5. Wood FA, Howard JP, Finegold JA, et al. N-of-1 Trial of a Statin, Placebo, or No Treatment to Assess Side Effects. N Engl J Med 2020; 383(22): 2182-4.
  6. Penson PE, Mancini GBJ, Toth PP, et al. Introducing the 'Drucebo' effect in statin therapy: a systematic review of studies comparing reported rates of statin-associated muscle symptoms, under blinded and open-label conditions. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018; 9(6): 1023-33.
  7. Herrett E, Williamson E, Brack K, et al. Statin treatment and muscle symptoms: series of randomised, placebo controlled n-of-1 trials. BMJ 2021; 372: n135.
  8. Joy TR, Monjed A, Zou GY, Hegele RA, McDonald CG, Mahon JL. N-of-1 (single-patient) trials for statin-related myalgia. Ann Intern Med 2014; 160(5): 301-10.

 

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