Le variant p.Asn215Ser (p.N215S) du gène GLA est le variant pathogène le plus fréquemment associé à la forme cardiaque de la maladie de Fabry dans les populations Caucasiennes

Mis à jour le vendredi 11 décembre 2020
dans

Auteur :

Dominique Germain

Professeur Dominique P. Germain
Centre de Référence Coordonnateur National de la Maladie de Fabry
CHU Raymond Poincaré – Université Paris Saclay, Garches

 

Introduction

Le variant p.Asn215Ser (p.N215S) du gène GLA est le variant pathogène le plus fréquemment associé à la forme cardiaque de la maladie de Fabry dans les populations Caucasiennes.

En savoir plus

La maladie de Fabry est une maladie de surcharge lysosomale due à des variants pathogènes du gène GLA de transmission génétique liée au chromosome X associée à deux phénotypes majeurs : la forme classique, quintescence d’une maladie multiviscérale avec atteinte cutanée, néphrologique, neurologique et cardiaque, et la forme de révélation plus tardive parfois appelée forme cardiaque.

Le variant p.Asn215Ser (p.N215S) est le variant pathogène le plus fréquemment associé à la forme cardiaque de la maladie de Fabry dans les populations Caucasiennes. Les données sur le phénotype clinique associé à ce génotype étaient toutefois très rares avant la publication de ce travail.

L’histoire naturelle de la maladie fut donc étudiée chez 125 patients (59 hommes et 66 femmes) porteurs du variant p.Asn215Ser du gène GLA pour lesquels des données étaient disponibles sur un total de 231 patients avec ce variant inclus dans le Fabry Registry®­­­ et comparée aux données recueillies pour 401 patients (164 hommes et 237 femmes) atteints de la forme classique de la maladie de Fabry suivis dans les mêmes dix centres investigateurs.

Parmi les hommes porteurs du variant p.N215S, 88% et 74% avaient une augmentation des épaisseurs septale (interventricular septum thickness, IVST) et de la paroi postérieure du ventricule gauche (posterior wall thickness, PWT) respectivement. Les épaisseurs moyennes étaient retrouvées pour la première fois modérément augmentées dans la tranche d’âge 25-34 ans avant d’augmenter pour atteindre des valeurs de 22,9 mm pour l’IVST et 16,5 mm pour la PWT dans la tranche d’âge 65-74 ans. Pour les hommes avec la forme classique, les valeurs d’IVST et PWT étaient modérément anormales à partir de 25-34 ans (11 mm et 11,1 mm) ; ces valeurs progressaient avec l’âge pour atteindre 15,8 mm pour l’IVST  et 14,7 mm pour la PWT pour la tranche d’âge 45-54 ans.

Pour les femmes avec le variant p.N215S, 49% et 34% avaient des valeurs anormales lors des premières mesures pour l’IVST et la PWT, respectivement, l’épaisseur septale moyenne devenant pour la première fois anormale seulement après l’âge de 45 ans. L’épaisseur de la paroi postérieure devient, elle, anormale à compter de l’âge de 55–64 ans en moyenne. Chez les patientes atteintes de la forme classique les épaisseurs étaient anormales à partir de 45- 54 ans et le demeuraient en avançant en âge.

Parmi les hommes et les femmes porteurs du variant p.N215S le débit de filtration glomérulaire reste toujours supérieur à 60 mL/min/1,73m2 sauf chez quelques certains hommes âgés de plus de 65 ans qui ne progressent pas vers l’insuffisance rénale chronique terminale.

Les évènements cliniques sévères chez les patients porteurs du variant p.N215S sont principalement cardiaques (31% des hommes, 8% des femmes), l’atteinte rénale est exceptionnelle (17% des hommes, tous âgés de plus de 65 ans, et seulement 3% des femmes) et reste modérée. Un seul AVC (en outre possiblement d’origine cardio-embolique) fut rapporté parmi les 125 patients.

En conclusion, le variant p.Asn215Ser (p.N215S) du gène GLA est authentiquement pathogène, mais est associé à une forme de début tardif de maladie de Fabry avec des manifestations cliniques potentiellement sévères avec l’âge chez l’homme mais confinées quasi-exclusivement au cœur. Une atteinte rénale n’est observée que chez un très petit nombre de patients de sexe masculin âgés de plus de 65 ans. En cas d’atteinte de la fonction rénale chez un patient atteint de maladie de Fabry porteur du variant p.Asn215Ser, la recherche d’une éventuelle deuxième néphropathie est donc indiquée.

Référence

  • Germain DP, Brand E, Burlina A et al. Phenotypic characteristics of the p.Asn215Ser (p.N215S) GLA mutation in male and female patients with Fabry disease: A multicenter Fabry Registry study. Mol Genet Genom Med 2018; 6 : 492-503.

Retrouvez l'intégralité du dossier spécial "Maladie de Fabry : atteintes cardiovasculaires, imagerie et génétique"

Ce contenu vous est proposé avec le soutien institutionnel de Sanofi Genzyme

Sanofi Genzyme