Triglycérides : le retour !

Mis à jour le vendredi 7 octobre 2022
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Michel Farnier

Dr Michel Farnier
Physiopathologie et Epidémiologie Cérébro-Cardiovasculaires (PEC2)
Dijon

Introduction

Depuis près de 30 ans maintenant, la prise en charge du risque lipidique s’est focalisée, à juste titre, sur le cholestérol, et notamment sur le LDL Cholestérol. Les triglycérides étaient le plus souvent relégués au rang des conseils diététiques, faute d’études d’intervention convaincantes.

Et puis, publiés dans le 'New England Journal of Medicine', les résultats de l’étude REDUCE-IT sont venus remettre les triglycérides et leur traitement au centre du débat …

Mais est-ce uniquement un effet sur les triglycérides ?

Contexte

Des études anciennes avaient suggéré un bénéfice cardiovasculaire lors d’une supplémentation en acides gras oméga-3 à la dose d’1 g/j chez des patients en prévention secondaire coronaire, avec essentiellement diminution des morts subites. Mais ces études n’avaient pas été réalisées avec tous les traitements actuellement recommandés en prévention cardiovasculaire, en particulier le traitement par statine.

Des études plus récentes n’ont pas confirmé l’intérêt d’une supplémentation par 1 gramme d’acides gras oméga-3 dans diverses situations de risque cardiovasculaire, et, dans une méta-analyse de 10 essais impliquant plus de 77 000 sujets, une supplémentation en acides gras oméga-3 à la dose de 1g/j n’est pas associée à une réduction de risque d’évènement cardiovasculaire majeur1. Cette supplémentation n’est plus à recommander en prévention cardiovasculaire.

Toutefois, les acides gras oméga-3 EPA (acide écosapentaénoïque) et DHA (acide docosahexaénoïque) n’ont un effet hypotriglycéridémiant significatif que s’ils sont utilisés à des doses d’au moins 2 g/j.

De plus, la plupart des essais avaient été réalisés avec un mélange d’EPA et de DHA, alors que dans une étude japonaise (JELIS) utilisant uniquement l’EPA à la dose de 1.8 g/j, il avait été observé une réduction de 19 % des évènements coronaire majeurs dans le groupe recevant EPA associé à une statine à faible dose par rapport à celui ne recevant que la statine2.

Enfin, les études n’avaient pas été effectuées chez des patients à risque résiduel plus élevé sous statine en raison de la persistance d’une élévation des lipoprotéines riches en triglycérides (TG)3.

Ces trois éléments (nature de l’acide gras oméga-3, sa dose, et population à risque avec élévation des TG) ont été pris en compte dans la conception de l’étude REDUCE-IT.

Méthodologie

L’étude REDUCE-IT a étudié l’apport de 4 g/j d’icosapent éthyl (IPE) (qui est un ester éthylique stable et purifié de l’EPA) chez des patients, soit en prévention secondaire (70,7 %), soit avec un diabète en prévention primaire et au moins un autre facteur de risque, traités par statine avec un taux de LDL-cholestérol entre 0,40 et 1,0 g/l et conservant des TG élevés (> 1,35 ou 2,0 g/l et < 5,0 g/l)4.

Au total, 8 179 patients ont été randomisés : 4 089 dans le groupe IPE, et 4 090 dans le groupe placebo (huile minérale de paraffine).

Le taux de TG à l’inclusion était en moyenne de 2,16 g/l, avec un LDL-C bien contrôlé (0,74 g/l en moyenne). L’âge médian à l’inclusion était de 64 ans (avec 46 % des sujets âgés d’au moins 65 ans), 71 % des patients étaient des hommes, et 58 % des patients avaient un diabète de type 2. Les patients recevaient en majorité une statine d’intensité modérée (62,7 %) ou forte (30,9 %), et seuls 6,4 % des patients ont eu de l’ézétimibe en ajout à la statine au cours de l’étude.

Le critère de jugement principal était le délai de survenue du premier évènement cardiovasculaire majeur parmi un décès cardiovasculaire, un IDM non fatal, un AVC non fatal, une revascularisation coronaire, ou un angor instable causé par une ischémie myocardique documentée et nécessitant une hospitalisation en urgence. Ce critère principal, ainsi qu’une série de critères de jugement secondaires hiérarchisés, ont été analysés en ITT et en aveugle par un comité indépendant.

Résultats

Au terme d’un suivi médian de 4,9 ans, le risque de survenue des évènements cardiovasculaires du critère de jugement principal composite a été réduit significativement dans le groupe IPE par rapport au groupe placebo : 17,2 % versus 22,0 %, soit une réduction de risque absolu de 4,8 % (HR = 0,75, p < 0,0001) (Figure 1).

Figure 1 :  courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue d'un évènement cardiovasculaire majeur (population ITT)

De plus, la supériorité de l’IPE a été démontrée versus placebo sur les 8 premiers critères secondaires hiérarchisés (Table 1).

Table 1 : résultats sur les critères secondaires hiérarchisés (population ITT)

 

 

Seule la mortalité totale n’a pas été réduite significativement entre les 2 groupes.

Dans une analyse complémentaire5, l’ensemble des évènements (premiers et récurrents) a été réduit significativement de 30 %, avec de plus un bénéfice particulièrement important pour les patients avec un antécédent de pontage coronaire (36 % de réduction des évènements totaux)6.

La tolérance du traitement par IPE a été bonne, avec une fréquence des évènements indésirables globalement similaire entre les 2 groupes IPE et placebo. Toutefois, plus de fibrillations auriculaires sont survenues dans le groupe IPE (5,3 % versus 3,9 %, p = 0,003). Les évènements hémorragiques graves ont été rapportés chez 2,7 % des patients du groupe IPE contre 2,1 % du groupe placebo (p= 0,06), sans saignement fatal dans les 2 groupes.

Mécanismes à l'origine du bénéfice

Le bénéfice cardiovasculaire observé sous IPE n’est certainement pas lié uniquement à la réduction des TG, et ce bénéfice ne diffère pas significativement dans l’analyse en tertiles des TG.

De plus, une autre étude évaluant un mélange d’EPA et de DHA à la même dose globale de 4 g/j, également conduite chez des patients avec TG élevés sous statine (étude STRENGTH), a été arrêtée prématurément pour absence d’efficacité7,alors que la réduction des TG a été comparable à celle observée dans REDUCE-IT. Ceci est un argument supplémentaire pour un bénéfice particulier lié à l’utilisation d’IPE.

Même si des mécanismes restent encore à préciser8, l’EPA réduit l’inflammation (diminution de 40 % de la CRP dans REDUCE-IT), l’oxydation des lipoprotéines athérogènes, la formation de cristaux de cholestérol dans la membrane, et améliore la fonction endothéliale.

Un autre élément pour expliquer la différence d’efficacité entre EPA et DHA est le taux d’EPA plasmatique obtenu dans les groupes « traitement actif »: ce taux est plus bas dans STRENGTH que dans REDUCE-IT avec, dans cette dernière étude, un taux comparable à celui observé dans l’étude JELIS.

Globalement, l’IPE parait avoir des effets pléiotropes importants associés aux taux circulants d’EPA sous traitement.

En résumé

L’étude REDUCE-IT a démontré que l’ajout d’IPE ou EPA purifié à la dose de 4g/j réduit les évènements cardiovasculaires majeurs de 25 % chez des patients à haut risque cardiovasculaire résiduel conservant des TG élevés sous statine.

Ces résultats ont permis à l’EPA purifié (IPE) d’être approuvé en Europe dans l’indication « Réduction des évènements cardiovasculaires chez des adultes traités par statine à haut risque cardiovasculaire, avec TG élevés (≥ 150 mg/dL) et une maladie cardiovasculaire établie ou un diabète avec au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire ».

En France, la commission de transparence a donné un avis favorable à l’inscription sur la liste des spécialités remboursables pour la catégorie des patients avec maladie cardiovasculaire établie (prévention secondaire).

L’application des critères d’inclusion de REDUCE-IT à la population des patients hospitalisés pour infarctus du myocarde en France9, montre que 12,5 % de ces patients devraient pouvoir bénéficier d’un traitement par IPE pour améliorer leur pronostic cardiovasculaire.

Références

  1. Aung T, Halsey J, Kromhout D, et al.; for the Omega-3 Treatment Trialists’ Collaboration. Associations of omega-3 fatty acid supplement use with cardiovascular disease risks: meta-analysis of 10 trials involving 77 917 individuals. JAMA Cardiol 2018; 3: 225-234.
  2. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al.; for Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007; 369: 1090-1098.
  3. Farnier M, Zeller M, Masson D, et al. Triglycerides and atherosclerotic cardiovascular disease : an update. Arch Cardiovasc Dis, 2021 ; 114 : 132-139.
  4. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al.; for the REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular Risk Reduction With Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia N Engl J Med 2019; 380: 11-22.
  5. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Effects of icosapent ethyl on total ischemic events. J Am Coll Cardiol 2019; 73: 2791-2802.
  6. Verma S, Bhatt DL, Steg PG, et al. Icosapent ethyl reduces ischemic events in patients with a history of previous coronary artery bypass grafting. Circulation 2021; 144: 1845-55.
  7. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA 2020 ; 324 : 2268-2280.
  8. Mason RP, Libby P, Bhatt DL. Emerging mechanisms of cardiovascular protection for the omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2020; 40: 1135-1147.
  9. Ferrières J, Bataille V, Puymirat E et al. Applicability of the REDUCE-IT trial to the FAST-MI registry. Are the results of randomized trials relevant in routine clinical practice? Clinical Cardiology

 

Retrouvez l'intégralité du dossier spécial "Risque résiduel et prévention cardiovasculaire - actualités à l’ESC 2022"

 

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