Traitements spécifiques des amyloses ATTR

Mis à jour le mardi 5 juillet 2022
dans
Bodez Diane

Dr Diane Bodez
Médecin cardiologue
Saint Denis

Les traitements spécifiques des amyloses ATTR reposent sur 3 axes physiopathologiques : supprimer la synthèse de la TTR amyloidogénique, stabiliser la TTR produite dans sa conformation native tétramérique, et retirer les fibres amyloïdes TTR.

Stabiliser le tétramère de transthyrétine

La seule classe thérapeutique disposant d’une AMM pour les amyloses cardiaques ATTR sont les stabilisateurs du tétramère. Ils empêchent la dissociation du tétramètre de TTR en monomères partiellement dépliés, étape indispensable à la formation des fibrilles amyloïdes.

Le tafamidis a été développé spécifiquement pour les amyloses ATTR, avec une efficacité prouvée, aussi bien sur les atteintes neurologiques que cardiaques1,2. Il dispose aujourd’hui de deux AMM : 20 mg par jour depuis 2011 pour les atteintes neurologiques génétiques, et 61 mg par jour depuis 2021 pour les atteintes cardiaques, qu’elles soient héréditaires ou sauvages, avec une amélioration de la qualité de vie et de la morbi-mortalité (essai ATTR-ACT, randomisé contrôlé en double aveugle). Son administration est très simple (une prise par jour per os), et les effets indésirables, toujours surveillés, rares et non graves.

Un autre stabilisateur du tétramère, l’acoramidis, est actuellement à l’étude dans les cardiopathies amyloïdes ATTR (héréditaires ou sauvages) avec insuffisance cardiaque (deux essais de phase III).

D’autres molécules, comme le diflunisal, anti-inflammatoire non stéroïdien dont les effets sur l’ATTR ont été découverts secondairement, et dont la sécurité en cas d’atteinte cardiaque reste débattue, ou l’EGCG (épigammocatéchine-3-gallate), pourraient avoir une action sur des critères indirects, comme la masse ventriculaire gauche, mais sans efficacité reconnue sur la morbi-mortalité ou la qualité de vie.

Supprimer la synthèse de transthyrétine amyloidogénique

La transplantation hépatique, traitement historique des amyloses ATTRv avec polyneuropathie, particulièrement pour les mutations V30M, est le seul traitement disposant de plus de 30 ans de recul. Son efficacité est basée sur la suppression de toute synthèse de transthyrétine mutée par explantation du foie natif. Si ses indications sont devenues exceptionnelles avec l’arrivée d’alternatives thérapeutiques, en raison notamment d’effets secondaires majeurs, elle a permis d’affirmer la nécessité d’un diagnostic précoce pour un traitement ciblé. Cette stratégie est plus que jamais privilégiée pour les nouveaux traitements pharmacologiques.

Pour s’affranchir des effets secondaires lourds de la transplantation, les thérapies de silençage génique ont été développées. Elles reposent sur les petits ARNs interférents (siRNA), qui agissent comme régulateurs post-transcriptionnels en empêchant la traduction d’ARNm ciblés, et donc la synthèse protéique, et sur les oligonucléotides anti-sens (ASO), qui dégradent les ARNm en s’y liant de façon spécifique. Contrairement à la greffe hépatique, ces thérapeutiques suppriment les deux formes de transthyrétine, ATTRv mais aussi ATTRwt, dont plusieurs études ont démontré la capacité à se fixer sur les fibres d’amylose ATTRv déjà formées.

Le siRNA Patisiran, dont l’administration est intra-veineuse, a d’abord été validé dans les neuropathies amyloïdes génétiques par l’étude APOLLO3, avec une AMM obtenue en 2018. L’étude APOLLO-B, en cours, est dédiée aux atteintes cardiaques. Notons qu’une précédente étude, ENDEAVOUR, portant sur l’efficacité dans l’atteinte cardiaque d’un autre siRNA, le Revusiran, avait été arrêtée précocement pour surmortalité dans le groupe traitement.

L’ASO Inotersen a lui aussi montré son efficacité sur des critères neurologiques en cas d’ATTRv, permettant d’obtenir une AMM en 20184. Des signaux de sécurité, notamment rénaux (glomérulonéprites) et hématologiques (thrombopénies), dont un décès, ont fait revoir les posologies et modalités d’administration avant d’envisager une étude dans les atteintes cardiaques.

De nouvelles stratégies thérapeutiques, basées sur l’immunothérapie ou la voie de CRISPR-Cas9, sont très prometteuses, et actuellement à l’étude dans les atteintes neurologiques. En effet, une seule injection peut théoriquement neutraliser le gène TTR (knock-out), option séduisante pour supprimer toute synthèse de transthyrétine amyloidogénique5.

Retirer les dépôts amyloïdes TTR présents dans les organes cibles

Cibler les dépôts d’amylose tissulaires responsables des atteintes d’organes cibles, dont l’atteinte cardiaque, ne fait encore l’objet d’aucun traitement validé.

L’utilisation d’anticorps monoclonaux ciblant les dépôts tissulaires d’amylose ont fait l’objet de plusieurs études in vitro, et d’essais de phase I, sans pour l’instant de perspectives thérapeutiques à court ou moyen. Notons toutefois que certains patients présentent, après plusieurs mois de traitement spécifique (par Tafamidis par exemple), une diminution de l’épaisseur des parois cardiaques, associée à une amélioration des paramètres hémodynamiques et/ou biologiques. Cela peut suggérer, une fois le processus continu de dépôts amyloïdes contrôlé par le traitement, qu’il existe des mécanismes (endogènes ?) de destruction des fibres amyloïdes déjà déposées.

Références

  1. Coelho T, Maia LF, Martins da Silva A, Waddington Cruz M, Planté-Bordeneuve V, Lozeron P, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology. 21 août 2012;79(8):785‑92.
  2. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, Elliott PM, Merlini G, Waddington-Cruz M, et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 13 sept 2018;379(11):1007‑16.
  3. Coelho T, Adams D, Silva A, Lozeron P, Hawkins PN, Mant T, et al. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis. N Engl J Med. 29 août 2013;369(9):819‑29
  4. Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, Polydefkis M, Dyck PJ, Wang AK, et al. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 5 juill 2018;379(1):22‑31.
  5. Gillmore JD, Gane E, Taubel J, Kao J, Fontana M, Maitland ML, et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 5 août 2021;385(6):493‑502.

 

Retrouvez l'intégralité du dossier spécial "Amylose cardiaque : les recommandations"

 

Ce contenu vous est proposé avec le soutien institutionnel de Pfizer.

Pfizer

Attention, cette publication a pour objectif de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées seront susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises, et ne devront donc pas être mises en pratique.
Le laboratoire Pfizer n’est pas intervenu dans le choix et la rédaction des articles.

 
La thématique Amyloses cardiaques reçoit le soutien de
Pfizer