Prise en charge de l’hypercholestérolémie et de l’HTA : et pour le futur ?

Mis à jour le lundi 21 mars 2022
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Michel Azizi

Pr Michel Azizi
Hypertensiologue et médecin vasculaire
HEGP, Paris

Une nouvelle approche thérapeutique fondée sur les petits ARN interférents (small interfering RNA, siRNA) est une stratégie prometteuse pour la prise en charge de l’hypercholestérolémie et de l’HTA.

Un ARN interférent est un acide ribonucléique simple ou double brin dont l'interférence avec un ARN messager spécifique conduit à sa dégradation et à la diminution de sa traduction en protéine. C’est un mécanisme de régulation naturel réduisant ainsi l'expression des gènes. La plupart des thérapies basées sur l'ARN interférent double brin utilisent des siRNA non-codants.

Diverses approches ont été proposées pour résoudre le problème de la délivrance du siRNA et réduire son immunogénicité in vivo. L'une des approches les plus prometteuses est la conjugaison des siRNA avec des molécules biologiques. Le développement des conjugués trivalents N-acétylgalactosamine (GalNAc)-siRNA pour la délivrance ciblée de siRNA au foie est le plus abouti. Le GalNAc se lie au récepteur de l'asialoglycoprotéine (ASGPR) qui est fortement exprimé à la surface des hépatocytes essentiellement, ce qui entraîne une endocytose rapide. Après endocytose, le conjugué GalNAc-siRNA se dissocie de l'ASGPR dans l'endosome. Le siRNA est ensuite libéré de l'endosome dans le cytoplasme, et l'ASGPR se recycle à la surface de la cellule.

Conjugés GalNAc-pARNi :

Produit sous-cutané ciblant le foie

Ces nouvelles approches biotechnologiques ont été développées avec succès dans les maladies rares (amylose cardiaque à transthyrétine, hyperoxalurie primaire, porphyrie...), les cancers et également dans l'hypercholestérolémie (siRNA ciblant PCSK9 appelé inclisiran).

Dans un essai de phase 3 chez des patients hypercholestérolémiques, une injection sous-cutanée unique d'inclisiran réduit les niveaux de PCSK9 et les concentrations de LDL de 50 % environ pendant 6 mois de suivi. Après la première injection, l’inclisiran doit être administré à nouveau à trois mois, puis tous les six mois. L'inclisiran est approuvé par la FDA en tant qu'adjuvant au régime alimentaire et au traitement par statine à doses maximales tolérées pour le traitement des adultes ayant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse clinique ou d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote qui nécessite un abaissement supplémentaire du LDL-C. Son effet sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires est exploré dans des essais cliniques actuellement en cours.

Cette approche est aussi développée pour l’HTA en utilisant une toute nouvelle modalité d’inhibition du système rénine-angiotensine (SRA) au niveau de sa réaction rénine-angiotensinogène, en utilisant une injection sous-cutanée trimestrielle ou bisannuelle d'un siRNA non codant ciblant la production hépatique d'angiotensinogène (AGT-siRNA).

Après des études précliniques, les résultats d'un essai de phase I chez 84 patients ayant une HTA légère à modérée montrent qu’une dose unique de siRNA-AGT de 10 mg à 800 mg réduisait rapidement (en 2 à 3 jours), de façon dose-dépendante et prolongée, la concentration plasmatique d'angiotensinogène de > 96 % à la semaine 12 (dose unique de 800 mg). Parallèlement, une réduction importante et dose-dépendante de la pression artérielle ambulatoire était observée 12 semaines après une injection SC unique de 800 mg de siRNA-AGT. La plupart des événements indésirables étaient légers à modérés (réactions légères au point d’injection).

ARNi Ciblant l'AGT hépatique

Cette nouvelle approche thérapeutique permettrait de transformer profondément la prise en charge de l’HTA (mais aussi de l'insuffisance cardiaque congestive et de l'insuffisance rénale progressive) car une seule injection sous-cutanée permettrait d'obtenir un effet durable pendant des semaines ou des mois.

Cependant, une étude approfondie des bénéfices et des risques d'une telle approche thérapeutique est absolument nécessaire chez les hypertendus humains, avant d'être généralisée. Les bénéfices potentiels de l'injection d'AGT-siRNA sont le maintien d'un contrôle stable de la pression artérielle sur 24 heures, la réduction du nombre de médicaments administrés per os et la diminution de la non-observance des médicaments et de l'inertie thérapeutique. Les risques sont ceux connus du blocage du SRA, dont les conséquences seraient plus difficiles à neutraliser.

Référence :

Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ, Bisch JA, Richardson T, Jaros M, Wijngaard PLJ, Kastelein JJP; ORION-10 and ORION-11 Investigators. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1507-1519. doi: 10.1056/NEJMoa1912387. Epub 2020 Mar 18. PMID: 32187462.

 

 

Retrouvez l'intégralité du dossier spécial "Les maladies chroniques et l’adhésion thérapeutique (HTA, hypercholestérolémie, etc.)"

 

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