Méta-analyse des essais avec les inhibiteurs SGLT2 dans l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée

Auteur :
Antonin Trimaille
Membre du Collège des Cardiologues en Formation, Strasbourg.
 
Relecture : Professeur Albert Hagège, Paris

En direct de l'EASD Congress 2020

D'après la présentation de Faiez Zannad (Nancy, France), "SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials". 

Messages clés

• Les études DAPA-HF et EMPEROR-Reduced sont les deux premières études visant à évaluer les effets des inhibiteurs de SGLT2 chez les patients avec insuffisance cardiaque à FEVG altérée ;
• La méta-analyse de ces deux essais cliniques permet de montrer que les iSGLT2 entraînent une diminution de la mortalité totale, de la mortalité cardiovasculaire, des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et du déclin de la fonction rénale chez les patients avec insuffisance cardiaque à FEVG altérée ;
• Les analyses en sous-groupes démontrent que l’effet bénéfique des iSGLT2 survient quel que soit l’âge, le sexe, le statut diabétique, la fonction rénale et l’IMC. Il semble en revanche exister une efficacité moindre chez les patients en classes fonctionnelles III et IV de la NYHA et chez les patients européens.

Contexte

Les études DAPA-HF avec la dapagliflozine (2) et EMPEROR-Reduced avec l’empagliflozine (3) sont les deux premiers essais cliniques évaluant l’efficacité des inhibiteurs du co-transport sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) chez les patients avec une insuffisance cardiaque à FEVG altérée, diabétiques ou non.

Dans ces deux études, l’iSGLT2 testé réduisait la survenue du critère de jugement principal composite associant la mortalité cardiovasculaire ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque. En revanche, elles n’avaient pas la puissance nécessaire pour permettre une analyse fiable des critères secondaires tels que la mortalité totale, la mortalité cardiovasculaire ou les événements rénaux ainsi que pour caractériser l’effet des iSGLT2 dans des sous-groupes d’intérêt cliniques.

L’objectif de la méta-analyse de ces deux essais cliniques est de préciser les effets des iSGLT2 chez les patients avec une insuffisance cardiaque à FEVG altérée.

Principes de l’étude

Populations

Le profil des patients inclus dans les études DAPA-HF et EMPEROR-Reduced était similaire avec comme critère d’inclusion principal une FEVG < 40%. Du fait de critères additionnels sur le taux de NT-pro-BNP selon la FEVG, les patients de l’étude EMPEROR-Reduced étaient globalement plus sévères avec une FEVG plus basse et un taux de NT-pro-BNP plus élevé.

Dans chacune des études, le traitement par iSGLT2 (dapagliflozine 10 mg/jour ou empagliflozine 10 mg/jour) était comparé à un placebo. Le critère de jugement principal était le composite de la mortalité cardiovasculaire ou d’une hospitalisation pour insuffisance cardiaque (avec en plus dans l’étude DAPA-HF la notion de visite urgente pour insuffisance cardiaque).

Le suivi médian à était de 18.2 mois dans l’étude DAPA-HF et de 15.7 mois dans l’étude EMPEROR-Reduced.

Méthodologie

En raison de définitions légèrement différentes pour certains critères entre les deux études, les critères de l’étude EMPEROR-Reduced ont été utilisés et appliqués aux données de l’étude DAPA-HF. L’analyse a été effectuée en intention de traiter sur tous les patients randomisés des deux études. La méthodologie et les critères évalués étaient pré-spécifiés avant l’analyse des données de l’étude EMPEROR-Reduced.

Résultats

Des patients plus sévères dans EMPEROR-Reduced

Au total, 8474 patients ont été inclus dans l’analyse. Les caractéristiques de base des patients étaient globalement similaires dans les deux études entre le groupe Placebo et le groupe du traitement à l’étude (Tableau 1). On peut noter un profil globalement plus sévère des patients inclus dans l’étude EMPEROR-Reduced.

Tableau 1 : caractéristiques de base des patients inclus dans les études DAPA-HF et EMPEROR-Reduced.

Des effets similaires sur le critère de jugement principal

En comparaison avec le placebo, l’iSGLT2 à l’étude a permis une réduction significative de la survenue du critère de jugement principal (Hazard ratio HR 0.74 ; CI 95% 0.68-0.82, p<0.0001) avec une amplitude similaire entre la dapagliflozine et l’empagliflozine (Figure 1).

Figure 1 : effet des iSGLT2 sur la survenue du critère de jugement principal.

Des bénéfices sur la mortalité totale et cardiovasculaire

Les iSGLT2 ont permis une réduction significative de la mortalité cardiovasculaire (HR 0.86 (0.76-0.98) p=0.027) bien que celle-ci n’ait été retrouvée que dans l’étude DAPA-HF (Figure 2). De même, les iSGLT2 ont entraîné une réduction significative de la mortalité totale (HR 0.87 (0.77-0.98, p=0.018) (Figure 3).

Figure 2 : effet des iSGLT2 sur la mortalité cardiovasculaire.

Figure 3 : effet des iSGLT2 sur la mortalité totale.

Des effets bénéfiques sur la fonction rénale

Le critère composite rénal associant la survenue d’un décès d’origine rénal, d’une insuffisance rénale chronique terminale ou une réduction du DFG d’au moins 50% était significativement réduit dans les groupes iSGLT2 en comparaison avec le placebo (HR 0.62 (0.43-0.90), p=0.0128) (Figure 4).

Figure 4 : effet des iSGLT2 sur la survenue du critère composite rénal.

Analyses en sous-groupes

La réduction du critère de jugement principal était similaire dans la plupart des sous-groupes testés : âge > 65 ans vs âge < 65 ans, homme vs femme, IMC < 30 kg/m² vs IMC > 30 kg/m², diabétique vs non diabétique, DFG < 60 mL/min/1.73m² vs DFG > 60 mL/min/1.73m². En revanche, l’analyse des sous-groupes selon la classe fonctionnelle de la NYHA est en faveur d’un effet moindre des iSGLT2 chez les patients en classe III ou IV de la NYHA en comparaison avec les patients en classe I ou II.

Enfin, l’analyse de sous-groupes selon l’origine géographique des patients est en faveur d’un effet moindre des iSGLT2 chez les patients originaires d’Europe en comparaison avec les asiatiques (chez lesquels l’effet semble être le plus important), les latino-américains et les nord-américains.

Discussion

Ce travail est la première méta-analyse des deux essais cliniques majeurs évaluant l’efficacité des iSGLT2 dans l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée. Dans cette population, la dapagliflozine et l’empagliflozine ont permis une diminution de la mortalité totale, de la mortalité cardiovasculaire, des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et du déclin de la fonction rénale.

Avant ces deux études, plusieurs études avaient montré l’efficacité des iSGLT2 dans la réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et le ralentissement du déclin de la fonction rénale chez les patients diabétiques de type 2 : EMPAREG-OUTCOME avec l’empagliflozine (4), CANVAS avec la canagliflozine (5) et DECLARE-TIMI-58 avec la dapagliflozine (6). Les études DAPA-HF et EMPEROR-Reduced ont permis d’étendre ces observations aux patients avec insuffisance cardiaque à FEVG altérée qu’ils soient diabétiques ou non. La complémentarité de ces deux études en termes de populations de patients inclus permet de balayer un large spectre de patients et ainsi de couvrir au mieux la pratique clinique quotidienne, avec en particulier des patients globalement plus sévères dans l’étude EMPEROR-Reduced.

Il faut noter que, dans ces deux études, la positivité sur le critère de jugement principal dans les groupes iSGLT2 est principalement le fait d’une réduction drastique des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, plus que la réduction de la mortalité d’origine cardiovasculaire. Le nombre relativement faible de décès d’origine cardiovasculaire au cours du suivi peut être une explication sur l’absence d’effet significatif sur ce critère pris isolément. Cette méta-analyse, en permettant une augmentation du nombre de patients et donc des événements, retrouve un effet bénéfique statistiquement significatif des iSGLT2 sur la mortalité cardiovasculaire.

Les mécanismes exacts par lesquels les iSGLT2 exercent leurs effets bénéfiques ne sont pas encore complétement connus bien qu’ils semblent indépendants de la seule baisse de la glycémie. L’effet protecteur au niveau cardiaque et rénal explique probablement en grande partie le bénéfice cardiovasculaire obtenu.

Conclusion

Cette méta-analyse des études DAPA-HF et EMPEROR-Reduced confirme l’efficacité des iSGLT2 (dapagliflozine et empagliflozine) dans la réduction de la mortalité totale, de la mortalité cardiovasculaire, des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et du déclin de la fonction rénale chez des patients avec insuffisance cardiaque à FEVG altérée. Ces effets bénéfiques sont présents quel que soit l’âge, le sexe et le statut diabétique des patients.

Références bibliographiques

1. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. Lancet 2020;396:819–29. DOI: 10.1016/ S0140-6736(20)31824-9
2. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019;381:1995–2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303
3. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2022190
4. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–28. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
5. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J MeD 2017;377:644–57. DOI: 10.1056/NEJMoa1611925
6. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019;380:347–57. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389

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