Que sait-on des mécanismes d'action des glifozines dans le traitement de l'insuffisance cardiaque à FEVG réduite ?

Mis à jour le mercredi 15 septembre 2021
dans
Sylvain Aguilhon

Auteur :
Dr Sylvain AGUILHON
Cardiologue
CHU Montpellier

Francois Roubille

Auteur:
Pr François ROUBILLE
Cardiologue
CHU Montpellier

Ce sont des molécules aux effets multiples. Si la cible initiale est le rein, d’autres mécanismes seraient également mis en jeu. Ce qui est le plus connu est l’action hypoglycémiante et natriurétique associée. Le cotransporteur SGLT2 réabsorbe en effet glucose et sodium. Chez le sujet sain, la quasi-totalité du glucose filtré est finalement réabsorbé au niveau tubulaire de telle sorte que moins de 1% du glucose filtré est finalement excrété dans les urines. Cette réabsorption est facilitée par deux sodium-glucose co-transporteurs : SGLT 1 et 2. SGLT1 s’exprimant préférentiellement au niveau digestif alors que SGLT2 uniquement au niveau rénal et participant donc à 90% de la réabsorption du glucose.

L’effet hypoglycémiant est expliqué par cette inhibition de la réabsorption du glucose au niveau du tube contourné proximal. Cette glycosurie explique le principal effet secondaire qui est une augmentation des infection génito-urinaires principalement chez la femme.

Mécanismes cardiovasculaires

L’inhibition de la réabsorption du sodium, conjointe à celle du glucose, entraine une augmentation de la natriurèse. Les SGLT2i ont donc un effet diurétique avec une diurèse osmotique. Celle-ci entraine une réduction du volume plasmatique, améliorant ainsi la pré charge cardiaque, une augmentation conséquente de l'hématocrite, une amélioration de la fonction vasculaire (diminution de la rigidité artérielle), et une réduction de la pression artérielle systolique (4 à 6mmHg en moyenne) et diastolique (1 à 2 mmHg) permettant une baisse de la post charge cardiaque. A souligner aussi une perte de poids de 2 à 4 kg en moyenne liée à la glycosurie, ainsi qu’une réduction des taux sériques d’acide urique.

Les SGLT2 ont des effets bénéfiques sur la fonction mitochondriale : activation de la lipolyse et de la cétogenèse (secondaire à l’effet hypoglycémiant) amenant à une élévation des taux de corps cétoniques, source d’énergie pour le cœur plus « rentable » que le glucose car nécessitant moins d’ATP

Parmi d’autres mécanismes, est également évoquée une inhibition directe, "off-target" de l'échangeur Na+/H+ (NHE 1) dans le myocarde, ce qui réduit la charge en sodium intra cellulaire. Une action anti fibrotique a également été évoquée avec une diminution de l’activation des fibroblastes par le TGF-β1, et il a été observé une réduction de l'expression de marqueurs pro-fibrotiques (collagène de type I, actine des muscles lisses, le facteur de croissance du tissu conjonctif…). Enfin, les SGLT2i agiraient aussi au niveau des adipokines pro- et anti-inflammatoires sécrétées par la graisse épicardique.

Autres mécanismes rénaux

Le caractère néphroprotecteur des giflozines s’expliquerait par plusieurs mécanismes. Une augmentation des concentrations de sodium au niveau tubulaire (macula densa) pourrait déclencher une réduction de la filtration glomérulaire par constriction des artérioles afférentes. Des mécanismes de rétrocontrôle au niveau tubulo-glomérulaire entrainent alors une diminution de la sécrétion de rénine et donc d’angiotensine II contribuant ainsi à la dilatation des artérioles efférentes diminuant ainsi la pression hydrostatique et filtration glomérulaire. Parallèlement, la natriurèse permet de réduire le taux de peptide natriurétique et participe aussi à la constriction des artérioles afférentes. Ces mécanismes sont ainsi complémentaires de celui des bloqueurs du système rénine-angiotensine et expliquent aussi la dégradation initiale et modeste de la fonction rénale après l’introduction de ces molécules

D’autres mécanismes ont été évoqués : amélioration de la fonction endothéliale, diminution du stress oxydant ou de phénomènes inflammatoires locaux

Les mécanismes potentiels sont donc nombreux pour expliquer le bénéfice dans l’insuffisance cardiaque et l’effet néphroprotecteur. Il n’en demeure pas moins des zones d’ombre que les prochaines études essaieront éclaircir.

 

Retrouvez l'intégralité du dossier spécial "Les nouvelles recommandations ESC/HFA 2021 dans l’insuffisance cardiaque chronique à FEVG altérée"

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