Maladie de Fabry : difficultés d'interprétation du test génétique

Mis à jour le mardi 23 mars 2021
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Dominique Germain
Auteur :
Pr Dominique P. Germain
Chef de service - Génétique Médicale,
Directeur - Centre de Référence Coordonnateur de la Maladie de Fabry,
CHU Raymond Poincaré, APHP – Université Paris Saclay, 92380 Garches
dominique.germain@uvsq.fr

Introduction

L’interprétation du caractère pathogène ou non des variants identifiés dans les gènes associés à des maladies cardiogénétiques et l’étude de possibles corrélations génotype / phénotype est complexe et difficile.

Pour en savoir plus

Plus de 1 000 variants du gène GLA ont été rapportés, la plupart pathogènes mais certains bénins ou encore de signification indéterminée (VUS : Variants of Unknown Significance).

La maladie de Fabry est une maladie génétique due à des variants pathogènes du gène GLA associée à deux phénotypes majeurs : la forme classique, maladie multiviscérale avec atteinte cutanée, néphrologique, neurologique et cardiaque dues à des variants génétiques responsables d’une absence complète d’activité alpha-galactosidase, et la forme de révélation plus tardive (parfois appelée "forme cardiaque") due à des variants laissant persister une activité enzymatique résiduelle.

L’article sélectionné (Venga et al Case Rep Nephrol 2020) illustre par ses imperfections les pièges associés à une méconnaissance des concepts génétiques et moléculaires de base que les cliniciens devront faire l’effort d’acquérir et assimiler compte tenu de la place importante prise par la génétique en cardiologie (cardiomyopathies hypertrophiques …). On rapporte ici l’observation d’un patient de 69 ans porteur d’une insuffisance rénale progressive d’étiologie inconnue. La biopsie rénale, examinée en microscopie optique révéla quelques podocytes au cytoplasme spumeux. Des inclusions furent mises en évidence dans les podocytes en ultrastructure sans que le nombre de glomérules et de podocytes étudiés ne soit précisé. L’aspect histopathologique de la biopsie rénale fit réaliser un dosage de l’alpha-galactosidase qui montra des valeurs diminuées mais pas effondrées (21 nm/hr/mg : valeurs normales : 50–150 nm/hr/mg).

Cet article, critiquable en bien des aspects, illustre la complexité de l’interprétation d’un variant découvert dans un gène associé à une maladie génétique qui nécessite la maîtrise de quelques concepts de base, que le cardiologue devra s’attacher à progressivement connaître.

Les auteurs écrivent par exemple faussement que le génotypage révéla un variant faux-sens dû à la substitution d’une alanine (A) par une cystéine (C). Il y a lieu de distinguer le niveau nucléotidique représenté par la lettre c. qui indique que l’analyse porte sur l’ADN complémentaire (c.DNA ou complementary DNA) et concerne par définition des nucléotides (A pour adénine, C pour cytosine, G pour guanine et T pour thymine) et non pas des acides aminés. Il ne s’agit donc nullement du remplacement d’une alanine par une cystéine, erreur qui aurait dû être relevée par les reviewers, mais d’une transversion d’une adénine en cytosine au nucléotide de l’ADN complémentaire au nucléotide 682 : c.682 A>C).

A partir des résultats sur l’ADNc, il est possible d’inférer les conséquences prévisibles au niveau protéique (désigné par la lettre p.), en l’occurrence le remplacement d’un acide aminé asparagine au codon 228 par une histidine (p.N228H). Ce variant du gène GLA a été précédemment rapporté dans la littérature mais pas encore en association avec la maladie de Fabry.

Selon les auteurs, les données histopathologiques, les signes cliniques et les valeurs faibles d’alpha-galactosidase permettent de conclure à une forme classique de maladie de Fabry. Les auteurs affirment que l’existence d’un apparenté de sexe masculin atteint d’une insuffisance rénale terminale à un âge jeune et celle d’une neuropathie chez le patient sont des indicateurs de maladie de Fabry.

Ces arguments doivent faire l’objet d’une lecture critique puisque l’étiologie de l’insuffisance rénale chez l’apparenté n’est pas précisée et que la responsabilité potentielle du diabète du patient dans la genèse de la neuropathie et de l’insuffisance rénale est à peine évoquée.

Enfin, les auteurs ne discutent à aucun moment le fait que le diagnostic de maladie de Fabry chez l’homme est normalement porté pour des valeurs d’alpha-galactosidase plasmatique ou leucocytaire inférieures à 25 % de la normale et celui de la forme classique requiert des valeurs d’alpha-galactosidase absentes ou effondrées (< 3 %).

L’hypothèse d’une forme classique de la maladie de Fabry privilégiée par les auteurs n’est aucunement corroborée par l’âge avancé de ce patient de sexe masculin, ni par les valeurs résiduelles élevées d’alpha-galactosidase, peu compatibles avec une forme classique.

Au total, les valeurs diminuées mais non effondrées d’activité alpha-galactosidase A et la démonstration sur la biopsie rénale examinée en microscopie électronique d’inclusions limitées aux podocytes sans atteinte des autres types cellulaires rénaux, notamment les cellules endothéliales, sont des éléments en faveur d’une forme cardiaque de maladie de Fabry.

L’atteinte rénale du patient est d’avantage susceptible d’être due au diabète, l’hypertension artérielle ou les autres comorbidités rapportées (obésité…) qu’au déficit en alpha-galactosidase qui n’est que partiel, comme le souligne l’absence des signes cardinaux de la maladie de Fabry (acroparesthésies, cornée verticillée …) chez ce patient.

La complexité et les difficultés d’interprétation des tests génétiques pour établir le caractère pathogène ou non d’un variant de GLA et les possibles corrélations génotype / phénotype précédemment soulignées dans de nombreuses publications (Smid BE et al. Int J Cardiol 2014) sont à nouveau illustrées par cet article.

Les cardiologues utilisent désormais dans leur arsenal diagnostique la prescription de tests génétiques souvent basés sur le séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing ou NGS). La question de l’interprétation des résultats des tests génétiques et de la pathogénicité ou non d’un variant détecté par séquençage va devenir centrale dans leur pratique médicale.

Les généticiens cliniciens ou moléculaires ayant développé une particulière expertise de certaines maladies génétiques rares à phénotype cardio-vasculaire sont là pour leur apporter conseils et soutien dans cette nouvelle facette de leur pratique. Dans le cas de la maladie de Fabry, c’est l’une des missions prioritaires du centre de référence coordonnateur national (http://www.centre-geneo.com).

Référence :

  • Vanga AR, et al. Previously Unidentified Gene Variation Associated with Fabry Disease: The Impact on One Family. Case Reports Nephrol 2020

 

Retrouvez l'intégralité du dossier spécial "Maladie de Fabry : dépistage clinique en milieu cardiologique"

 

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