LoDoCo2 : la colchicine au cœur de la prévention secondaire

Mis à jour le jeudi 24 septembre 2020
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Auteur :
Nacim Ezzouhairi - @EzzouhairiN
Membre du Collège des Cardiologues en Formation, Bordeaux.

Relecture : Professeur François Roubille, Montpellier

En direct de l'ESC Congress 2020

D'après la présentation de Mark Nidorf (Perth, Australie), "LoDoCo2 - Colchicine in Patients With Chronic Coronary Disease 1".

Messages clés

  • LoDoCo2 est la première étude randomisée en double aveugle s’intéressant à l’utilisation de la colchicine à faible posologie (ici 0.5 mg/jour) chez les patients en prévention cardiovasculaire secondaire présentant une coronaropathie « stable »
  • L’étude démontre une réduction importante (31%) sur le critère composite principal

Contexte

La coronaropathie « stable » peut revêtir plusieurs formes et n’est pas une situation clinique stable comme le suggéraient les recommandations de l’ESC de 2019 en optant pour le terme de syndrome coronarien chronique.

En effet, il s’agit d’un processus dynamique durant lequel l’athérosclérose progresse avec une accumulation progressive des plaques de cholestérol et une majoration de l’altération fonctionnelle de la circulation coronaire. Cette évolution pouvant aboutir à la survenue d’un évènement aigu dont l’issue peut être fatale.

Les mécanismes de ce processus sont complexes, et l’implication d’une réponse inflammatoire est fortement suspectée par des études expérimentales, avec notamment la mise en évidence d’une association entre les taux de certaines protéines de l’inflammation et cytokines pro-inflammatoires (CRP, IL6) et la survenue d’évènements cardiovasculaires ; mais également par des études cliniques, notamment l’étude CANTOS 2 qui suggérait une efficacité du Canakinumab (anti IL-1β) sur la survenue d’évènements cardiovasculaires chez des patients aux antécédents d’infarctus du myocarde avec des marqueurs d’inflammation (hsCRP).

La colchicine est une molécule bien connue, peu coûteuse utilisée depuis de nombreuses années, parfois de façon chronique dans la pathologie goutteuse ou la fièvre méditerranéenne familiale, et dont les effets indésirables et interactions médicamenteuses sont bien connus et maitrisés.

Par son inhibition de la formation des microtubules, elle agit à différents niveaux de la réponse inflammatoire (production de cytokines pro-inflammatoires, migration cellulaire, division cellulaire). Des premières études animales ont d’abord montré son efficacité sur la diminution du développement de l’athérosclérose. 

La voie était donc ouverte à la réalisation d’études cliniques. C’est ainsi que l’étude pilote LoDoCo 3 publiée en 2013, mais de petite taille et méthodologiquement discutable, réalisée sur 532 patients présentant une coronaropathie stable, suggèrait une efficacité de la colchicine sur la survenue d’évènements cardiovasculaires. L’étude COLCOT 4 parue en 2019 et portant sur 4745 patients ayant présenté un infarctus du myocarde récent a confirmé à large échelle, et dans une étude internationale, robuste, l’innocuité et l’efficacité de la colchicine pour réduire les évènements cliniques (critère composite) chez des patients ayant présenté un IDM récent.

L’athérosclérose représentant encore une des principales causes de mortalité dans le monde et un problème majeur de santé publique, l’optimisation de la prévention cardiovasculaire , y compris chez les patients coronarien stables paraît indispensable, pour diminuer le risque résiduel.

Méthodes

L’étude LoDoCo2 est une étude multicentrique réalisée en Australie, élargie secondairement aux Pays bas, randomisée, en double aveugle, comparant la prise de colchicine à 0,5mg par jour par rapport à un traitement placebo, en complément d’un traitement médical optimal selon les recommandations actuelles, chez les patients présentant une coronaropathie prouvée, sans évènement aigu depuis plus de 6 mois.

 
Les critères d’inclusion sont les suivants :

  • Âge entre 35 et 82 ans
  • Coronaropathie prouvée : par coronarographie, coro-scanner ou score calcique > 400 Unités Agatston
  • Cliniquement stable depuis plus de 6 mois

Les principaux critères d’exclusion comprennent :

  • Une insuffisance rénale chronique avec créatininémie > 150 umol/L ou DFG < 50mL/min
  • Une insuffisance cardiaque symptomatique NYHA 3 ou 4
  • Toute valvulopathie sévère

Après une première phase de « Run In » d’une durée de 30 jours pendant laquelle tous les patients se voient administrer de la colchicine à 0,50mg, seuls les patients tolérants au traitement sont randomisés en 2 bras parallèles : colchicine ou placebo.

Le critère de jugement principal est un critère composite associant : décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC ischémique et revascularisation coronaire guidée par une ischémie prouvée.

Les critères de jugement secondaires comprennent notamment chaque entité individualisée du critère primaire composite.

Une analyse de sécurité est également réalisée en s’intéressant aux principaux effets secondaires connus de la colchicine.

L’analyse statistique du critère de jugement principale est une réalisée intention de traiter, chaque patient étant analysé dans son groupe de randomisation.

Résultats

Sur les 6528 patients inclus et ayant participé à la phase de « Run-In », 91,3% ont bien toléré le traitement par colchicine, soit près de 5960 patients.
Parmi ces patients, 5522 ont été randomisés de manière équilibrée dans les 2 bras de l’étude. Dans chaque groupe, 90,3% des patients ont poursuivi le traitement du groupe dans lequel ils ont été randomisés.
L’analyse finale a porté sur 5521 patients, avec une durée de suivi médian de 29 mois.
Les caractéristiques initiales des patients étaient comparables dans les 2 groupes, on notera :

  • Concernant les facteurs de risque cardiovasculaire : environ 12% de fumeurs actifs, 50% d’hypertendus et 18% de diabétiques
  • Concernant leur coronaropathie : environ 84% de patients ayant un antécédent de revascularisation coronaire, 84% de patients aux antécédents de syndrome coronarien aigu (SCA), et 68% de patients dont le SCA remonte à plus de 2 ans au moment de l’inclusion.
  • Concernant les traitements associés : environ 67% des patients sous mono-antiagrégation plaquettaire, 23% sous DAPT, 12% sous anticoagulant, 94% sous statines, 72% sous inhibiteur du système rénine angiotensine et 62% sous béta bloqueurs.

L’analyse sur le critère de jugement principal composite retrouve une diminution statistiquement significative du nombre d’évènements avec 264 évènements sous placebo et 187 sous colchicine, HR 0,69 (95% CI, 0,57-0,83), p < 0,001.

L’analyse des critères de jugement secondaires met en évidence le fait que cette différence sur le critère de jugement principal est tirée par une différence statistiquement significative d’infarctus du myocarde (83 évènements sous colchicine vs 116 sous placebo, HR 0,70 (95%IC, 0,53 – 0,93) p= 0,014) et de revascularisation coronaire guidée par une ischémie prouvée (N=135 sous colchicine vs 177 sous placebo, HR 0,75 (95% IC, 0,60-0,94) p = 0,010).
En revanche, on ne note pas de différence statistiquement significative sur les critères de mortalité cardiovasculaire ni sur la survenue des AVC ischémique.

Une analyse sur des sous groupes pré-spécifiés dans l’étude retrouve un effet consistant indépendamment de la présence des différents facteurs de risque cardiovasculaires (tabagisme, diabète, HTA), de la présence d’un antécédent de revascularisation ou de SCA, ou de la dose de statine utilisée.
On notera une différence d’efficacité de la colchicine sur la survenue du critère de jugement primaire en fonction du pays d’inclusion, avec notamment une absence de supériorité statistiquement significative de la colchicine par rapport au placebo pour les patients inclus aux Pays Bas (HR 0,91 (IC95%, 0,70 – 1,18))

L’analyse de sécurité ne retrouve pas de plus d’effets indésirables dans le groupe colchicine par rapport au groupe placebo.

Discussion

LoDoCo2 est la première étude randomisée en double aveugle à large échelle menée pour documenter l’existence d’une efficacité de la colchicine à faible posologie sur la diminution des évènements cardiovasculaires chez les patients en prévention secondaire, présentant une coronaropathie « stable ».

L’étude est fortement positive sur le critère primaire (réduction de 31%).

Ces résultats sont concordants avec les études LoDoCo et surtout COLCOT qui montrait pour la première fois à large échelle l’efficacité de la colchicine sur la survenue d’évènements cardiovasculaires, mais cette fois chez le patient ayant présenté un IDM récent. Notons que les AVC étaient réduits dans COLCOT, pas dans LoDoCo2 ; à l’inverse, les IDM sont fortement réduit dans LoDoCo2.

Comme précisé plus haut, on ne note pas différence statistiquement significative entre colchicine et placebo pour le critère de jugement principal chez les patients néerlandais, alors même que deux fois plus de patients ont été inclus par rapport à l’Australie. L’inclusion ayant débuté en novembre 2016 aux Pays Bas, le suivi maximal de leurs patients est de 37 mois, là où elles ont débuté dès août 2014 en Australie. Une première hypothèse est donc que l’effet de la colchicine sur la prévention cardiovasculaire nécessite une prise prolongée du traitement avec un effet temps-dépendant. La prolongation du suivi de ces patients pourrait apporter une réponse.

Par ailleurs, le recrutement des patients est différent selon le pays avec un recrutement de patients de praticiens privés membres de GenesisCare en Australie, alors qu’aux Pays Bas le recrutement s’est effectué sur 30 hôpitaux néerlandais, représentant la majorité des hôpitaux du pays.

Comment extrapoler et appliquer les résultats ? Rappelons que 10% des patients ne tolérant pas la colchicine sur la phase de Run-In ont été exclus de l’étude, ce qui est assez peu et concordant avec COLCOT (traitement très bien toléré). Par ailleurs, étaient également exclus : les patients de plus de 82 ans (contrairement à COLCOT, pas de limite supérieure d’âge), les insuffisants cardiaques sévères, les valvulopathes sévères et surtout une clairance altérée (50 ml/min).

Conclusion

LoDoCo2 démontre que la colchicine, utilisée à faible posologie (0,5mg par jour) chez les patients présentant une coronaropathie prouvée sans évènement aigu depuis plus de 6 mois et dont la tolérance clinique à la colchicine est vérifiée, est efficace pour réduire la survenue du critère composite comprenant : décès de cause CV, IDM, revascularisation coronaire guidée par l’ischémie, et AVC ischémique.

Ce résultat est essentiellement lié à la diminution de survenue des infarctus du myocarde et de revascularisation coronaire guidée par une ischémie prouvée.

L’absence de différence statistiquement significative en termes d’efficacité de la colchicine chez les patients néerlandais pourrait indiquer un effet survenant après un traitement prolongé par colchicine ou être le fait d’un biais de sélection des patients.

Il s’agit d’une étude apportant des arguments en faveur de l’efficacité de la colchicine en prévention cardiovasculaire chez des patients à haut risque d’évènements.

Cela conforte l’utilisation de la colchicine chez les patients coronariens, après l’étude COLCOT. La question est de savoir comment l’intégrer dans nos recommandations (la question n’est pas évoquée dans les recommandations très récentes sur le NSTEMI) et nos pratiques, et si d’autres études sont encore nécessaires.

Références

  1. Nidorf SM,Fiolet ATL,Mosterd A, et al.Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. NEnglJMed. doi:10.1056/NEJMoa2021372.
  2. Ridker PM & al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease N Engl J Med. 2017 Sep 21;377(12):1119-1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914
  3. Nidorf SM & al. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease, J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 29;61(4):404-410 ;DOI: 10.1016/j.jacc.2012.10.027
  4. Tardif JC & al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction,N Engl J Med. 2019 Dec 26;381(26):2497-2505. doi: 10.1056/NEJMoa1912388

 

Pour en savoir plus, consultez les résultats détaillés en langue anglaise publiés lors de l'ESC 2020 : "LoDoCo2 - Colchicine in Patients With Chronic Coronary Disease".

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