Les nouvelles cibles lipidiques : triglycérides et Lp (a)

Mis à jour le vendredi 2 juillet 2021
dans
Karl Semaan

Auteur :
Dr Carl Semaan
Tours

 

La lipoprotéine a ou Lp(a) est une particule de LDL liée de manière covalente avec une apolipoprotéine (a). Plusieurs travaux ont montré sans ambiguïté son association au risque de complications de l’athérosclérose et de calcifications de la valve aortique. La détermination du taux de Lp(a) dépend à plus de 90% du patrimoine génétique. Les recommandations actuelles de la société européenne de cardiologie sont de doser la Lp(a) au moins une fois chez les patients afin d’identifier les patients à très haut risque cardiovasculaire mais sans réelle adaptation thérapeutique ciblant la Lp(a). Cependant, en 2021, les standards de dosage et les seuils pathologiques de la Lp(a) restent discutés. Les recommandations américaines proposent un seuil de 50mg/dL pour déterminer un surrisque alors que les recommandations de l’ESC retiennent le seuil de 180mg/dL pour caractériser les patients à très haut risque de complications de l’athérosclérose, risque équivalent à celui d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Les études cliniques testant l’efficacité des anticorps anti PCSK9 ont montré un effet potentiellement « off target » sur la Lp(a) qui diminue d’environ 30% sous anticorps anti PCSK9 avec une réduction du risque cardiovasculaire chez les patients ayant un taux de Lp(a) élevé. Cependant, cette réduction du risque était essentiellement attribuée à la réduction de LDL-C chez des patients à très haut risque. D’autres études, utilisant la niacine et un inhibiteur de la CETP permettaient une diminution modérée de la Lp(a) sans effet clinique. Grâce à la révolution génomique permettant de cibler l’ARNm, de nouvelles stratégies thérapeutiques sont en développement visant à faire baisser la Lp(a). Un oligonucléotide antisens ciblant l’ARNm de l’apo(a) (AKCEA-APO(a)LRx) a montré dans des essais de phase II une réduction de l’ordre de 80% de la concentration de Lp(a). L’étude de phase III Lp(a)HORIZON qui a débuté fin 2019 teste l’hypothèse d’un bénéfice clinique de cette stratégie chez des patients à haut risque ayant un dosage de Lp(a) > 70mg/dL. Ses résultats sont attendus en 2024.

Concernant les triglycérides, il a été démontré que leur élévation constituait un marqueur de risque de complications de l’athérosclérose. Les recommandations actuelles sont de doser les TG chez tout patient à risque cardiovasculaire. La prise en charge pharmacologique de l’hypertriglycéridémie chez les patients à risque cardiovasculaire fait débat. Plusieurs travaux ont recherché un bénéfice lié à la réduction des triglycérides chez des patients à risque CV dont le LDL-C est contrôlé sous statine mais dont les triglycérides sont élevés. Les travaux utilisant le fénofibrate (FIELD et ACCORD) n’ont pas montré de bénéfice lié à l’utilisation de fibrates chez les patients diabétiques de type 2 ayant des triglycérides élevés déjà sous statines. Si certaines analyses post-hoc ont montré un signal positif, ils ne sont actuellement pas recommandés chez les patients coronariens à haut risque. D’autre études ont testé l’utilisation d’acide gras Omega 3 dans le but de réduire le risque cardiovasculaire chez ces patients comme l’étude REDUCE IT en 2018 et plus récemment l’étude STRENGTH arrêtée précocement en 2020. Ces 2 études testaient des composés différents : de l’EPA pur dans REDUCE IT versus une combinaison d’EPA et de DHA dans STRENGTH. Elles ont montré une réduction similaire de 19% des triglycérides mais des résultats contradictoires sur les évènements. L’étude REDUCE IT montre une réduction statistiquement significative de 25% du critère composite (mortalité cardiovasculaire, IDM non fatal, AVC non fatal, revascularisation coronarienne, angor instable) alors que l’étude STRENGTH ne montre pas de différence significative sur le risque cardiovasculaire entre les deux groupes. La différence entre les observations de ces deux études pourrait, selon certains experts, être liée à l’utilisation de placebos différents. Dans REDUCE-IT, le placebo était une huile minérale susceptible de faire s’élever le LDL-c, l’Apo B100 et la CRP alors que l’étude STRENGTH utilisait un placebo à base d’huile de maïs n’ayant pas ces effets. D’autres suggèrent un effet délétère du DHA qui minimiserait l’effet bénéfique de l’EPA. D’autres études seront nécessaires pour préciser la place de ces molécules dans l’arsenal thérapeutique des patients coronariens ayant une hypertriglycéridémie. Au total, des marqueurs lipidiques comme les Lp (a) et les triglycérides sont des marqueurs de risque cardiovasculaire mais le bénéfice clinique lié à une intervention sur ces marqueurs reste encore à démontrer.

 

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