ISGLT2 : les études dans l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée

Publié le vendredi 23 octobre 2020
dans
Pascal de Groote

Auteur :

Dr Pascal de Groote
Service de cardiologue, CHU, Lille

Une des surprises des premières études de sécurité réalisées en prévention du diabétique avait été la baisse significative des hospitalisations pour IC. Ces résultats étaient concordants, similaires avec les 3 molécules (Tableau 3). Dans ces études, la définition de l’IC était clinique et nous avons peu de données sur la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) des patients.

Tableau 3. Impact des ISGLT2 sur les hospitalisations pour insuffisance cardiaque

 

  EMPAREG-OUTCOME DECLARE-TIMI 58 CANVAS
N 7020 17160 10142
Molécule EMPAGLIFOZINE DAPAGLIFOZINE CANAGLIFOZINE
% Hospitalisation 0.94% vs 1.45% 2.5% vs 3.3% 0.55% vs 0.87%
HR [95%IC] 0.65 [0.50-0.85] 0.73 [0.61-0.88] 0.67 [0.52-0.87]

 

À partir de ces résultats, les molécules ont été testées directement dans l’insuffisance cardiaque.

Etude DAPA-HF

L’étude DAPA-HF est la première grande étude internationale évaluant cette classe thérapeutique chez le patient non diabétique [1]. La dapagliflozine a été évaluée en double aveugle contre placebo chez 4744 patients en IC stable, avec une FEVG ≤ 40 %, en classe II à IV de la NYHA et une élévation du NT-proBNP (≥ 600 pg/ml, ≥ 600 pg/ml si hospitalisation pour ICC dans l’année, ≥ 900 pg/ml si fibrillation auriculaire). L’objectif principal était l’impact sur les hospitalisations pour IC, les admissions aux urgences pour diurétiques IV et les décès cardiovasculaires. Après un suivi de 18.2 mois, la dapagliflozine diminue l’objectif principal de 21.2% à 16.3% (HR = 0.74 [0.65-0.85], p<0.001). La dapagliflozine diminue également significativement la mortalité cardiovasculaire (de 11.5% à 9.6%, HR = 0.82 [0.69-0.98]) et la mortalité totale (de 13.9% à 11.6%, HR = 0.83 [0.71-0.97]). Les passages aux urgences sont extrêmement limités (23 dans le groupe placebo versus 10). Les effets sont similaires dans de multiples sous-groupes, en particulier selon la présence ou non d’un diabète. La dapagliflozine améliore significativement la qualité de vie et diminue l’hémoglobine glyquée, la créatininémie, le NT-proBNP, la pression artérielle systolique, le poids. On constate une augmentation significative de l’hématocrite. La molécule est bien tolérée, sans différence significative des événements indésirables, en particulier amputations, fractures, gangrènes de Fournier et hypoglycémie.

Etude EMPEROR-Reduced

EMPEROR-Reduced a évalué en double aveugle contre placebo, l’emplagliflozine chez 3730 patients avec une IC systolique définie par une FEVG ≤ 40 % avec une élévation variable du NT-proBNP selon un antécédent d’hospitalisation pour décompensation cardiaque ou selon le niveau de la FEVG [2]. Par ailleurs, les patients devaient être en classe I à IV de la NYHA, avec une pression artérielle systolique >100 mmHg. L’objectif principal était l’effet sur un critère combiné, mortalité cardiovasculaire et hospitalisation pour IC. Deux objectifs secondaires hiérarchisés étaient prévus, le nombre de toutes les hospitalisations pour IC et la dégradation de la fonction rénale.

Après 16 mois de traitement, l’étude est positive avec une baisse significative de 25% de l’objectif principal (passant de 24.4% à 19.6 %, HR = 0.75 [0.65 - 0.86], p < 0.0001). Les objectifs secondaires sont également atteints avec une baisse de 30 % des hospitalisations pour IC (HR = 0.70 [0.58 - 0.85], p < 0. 001) et un ralentissement significatif de la dégradation de la fonction rénale (p<0.001). Ces résultats sont similaires dans les différents sous-groupes, en particulier chez les non diabétiques et chez ceux traités par ARNI (antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II - inhibiteur de la néprilysine). En revanche, il n’y a pas de baisse significative ni de la mortalité cardiovasculaire (HR = 0.92 [0.75-1.12]), ni de la mortalité totale (HR = 0.92 [0.77-1.10]). L’emplagliflozine à des effets métaboliques similaires à la dapagliflozine. Le médicament est bien toléré, sans différence significative du nombre d’événements indésirables par rapport au groupe placebo.

Tableau 4. Caractéristiques cliniques principales de DAPA-HF et d’EMPEROR-Reduced

 

  DAPA-HF EMPEROR-Reduced
N 4744 3730
Molécules DAPAGLIFLOZINE EMPAGLIFLOZINE
Doses 10 mg 10 mg
Age 66 67
Femme 26% 23%
Ischémique 56% 52%
NYHA III-IV 33% 25%
Histoire d’hospitalisation pour IC 47% 31%
Fibrillation auriculaire 40% 37%
FEVG 31% 27%
Nt-ProBNP pg/ml 1437 ≈1900
Diabétiques 45% 50%
Afro-Américain 5% 7%
Europe 45.4% 36%
ARNI 11% 19%
DAI 26% 31%
     

 

ATCD : antécédent ; ARNI : antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II - inhibiteur de la néprilysine, DAI : défibrillateur automatique implantable ; FA : fibrillation auriculaire ; FEVG : fraction d’éjection du ventricule gauche ; IC : insuffisance cardiaque

Il est difficile de savoir pourquoi l’empaglifozine ne diminue pas de manière significative la mortalité cardiovasculaire et la mortalité totale. Le nombre de patients inclus dans ces études est différent, certaines caractéristiques cliniques des populations sont également différentes (Tableau 4). La mortalité annuelle du groupe placebo est plus élevée dans l’étude EMPEROR-Reduced (10.7% vs 9.5%), le taux médian de NT pro BNP est plus élevé mais il y a moins de patients en classe III-IV de la NYHA et moins de patients avec un antécédent d’hospitalisation pour IC. Autres différences notables, le taux de prescription des ARNI et le taux d’implantation de DAI. Enfin, la répartition géographique est différente, avec moins de patients européens dans l’étude EMPEROR-Reduced, chez qui l’effet thérapeutique est plus limité. D’ailleurs, si on combine ces 2 études, l’impact thérapeutique de ces deux molécules est significativement différent en fonction des régions géographique (test d’interaction positif) [3]. Des analyses plus fines, en particulier en fonction des sous-régions européennes, Sud-Nord / Est-Ouest, sont nécessaires.

Toutes les grandes études thérapeutiques sont prévues pour répondre à une question, et le calcul du nombre de patients pour y répondre a été statistiquement calculé. Il faut donc retenir que nous avons chez les patients stables en insuffisance cardiaque systolique avec une FEVG ≤ 40 % une nouvelle classe thérapeutique efficace avec deux études positives diminuant de manière significative l’objectif principal. Espérons maintenant que cette classe thérapeutique soit également efficace dans l’insuffisance cardiaque à FEVG préservée. Les études sont en cours (EMPEROR-preserved, DELIVER).

Références

[1] McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Langkilde AM, et al. The Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) trial: baseline characteristics. Eur J Heart Fail. 2019;21:1402-11.

[9] Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020;383:1413-24.

[3] Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. Lancet. 2020;396:819-29.

 

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