Hypercholestérolémie familiale hétérozygote et anticorps monoclonaux anti-PCSK9

Publié le mercredi 7 avril 2021
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Auteur :

Pr Jean Ferrières

Pr Jean Ferrières
Fédération de Cardiologie et Equipe ARTERRE
INSERM UMR 1295
CHU de Toulouse

 

Contexte

L’hypercholestérolémie familiale hétérozygote est un modèle d'athérosclérose accéléré où les infarctus du myocarde surviennent avant 40 ans chez l'homme et avant 50 ans chez les femmes.

Les anticorps monoclonaux anti-PCSK9 sont une nouvelle classe de médicaments hypocholestérolémiants. Initialement, l’objectif était de remplacer les statines. Ces médicaments ont une action beaucoup plus spécifique sur le LDL cholestérol et aucun effet indésirable majeur. Le développement clinique des anticorps monoclonaux anti-PCSK9 par Sanofi (alirocumab) et Amgen (evolocumab) s’est fait essentiellement dans la maladie coronaire aiguë ou chronique et donc chez des patients sans hypercholestérolémie grave pour la plupart.

Le dossier pharmacologique déposé pour l'agrément de ces 2 molécules comporte des données sur l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote mais ces données sont très limitées à des patients sélectionnés, quasiment tous déjà traités par statine avant de recevoir le traitement par anti-PCSK9.

La LDL aphérèse est un traitement de choix en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote car il permet d’extraire le cholestérol LDL sans injecter de médicaments. Néanmoins, la tolérance à long terme de la LDL aphérèse n'est pas optimale car les patients doivent revenir au CHU tous les 15 jours, ce qui limite la vie socio-professionnelle. 

Méthode

À partir d'une série monocentrique de plusieurs centaines de patients sous LDL aphérèse ou éligibles à la LDL aphérèse, les données de suivi au 6ème mois ont été obtenues pour 123 patients sous anticorps monoclonaux anti-PCSK9 tous les 15 jours. Dans cette étude observationnelle, les auteurs ont évalué l'efficacité dans le monde réel des anti-PCSK9 en monothérapie, en association avec l'ézétimibe ou en triple association anticorps monoclonal, statine et ézétimibe. 

Les auteurs ont évalué les facteurs déterminants de l'efficacité sur le LDL au 6ème mois en fonction de la gravité de l'hypercholestérolémie familiale et de l'intensité du traitement hypolipidémiant. Les auteurs ont ensuite essayé d’élucider des mécanismes physiopathologiques pour expliquer ces résultats dans la vraie vie. 

Résultats

Il s’agit probablement de la plus grande série mondiale et observationnelle de patients traités par anticorps monoclonaux anti-PCSK9 tous les 15 jours (123 patients ont été suivis pendant 6 mois). Dans l’évaluation de l’HAS portant sur l’alirocumab, 71 patients porteurs d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote avec un LDL-C de 2 g/l étaient traités par alirocumab 150 mg alors que dans cette série 123 patients avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote et LDL-C de 2,8 g/l, à haut risque cardiovasculaire (éligibles à la LDL aphérèse) sont traités par anti-PCSK9.

L'efficacité des anticorps monoclonaux anti-PCSK9 est fonction 1) du niveau de LDL cholestérol de départ avant le traitement et 2) de la prescription simultanée ou pas d’une statine. L'efficacité en monothérapie dans cette étude est moindre que celle des essais publiés avec 44% de baisse du LDL-C. Pour retrouver la pleine efficacité des anti-PCSK9, il faut les associer à une statine (avec alors 66% de baisse du LDL). Un mécanisme d'action physiopathologique (Figure) permet d'expliquer la meilleure efficacité de la prescription simultanée d'une statine et d’un anti-PCSK9.

Conclusion

L'association anticorps monoclonal anti-PCSK9 et statine est impérative afin de retrouver l'efficacité attendue selon les essais thérapeutiques et c’est aussi l’occasion d'élucider de nouveaux mécanismes d'action de cette thérapeutique.

Références