Les grands essais des siRNA dans l’amylose et le bénéfice neurologique dans l’ATTR : analyse des critères cardiologiques dans l’essai APPOLO

Dr Vincent Algalarrondo
Centre de Compétence Amyloses
Paris

D'après la sous-étude cardiologique d'APPOLO de Solomon Scott et al. publiée dans le journal Circulation en 2019 : "Effects of Patisiran, an RNA Interference Therapeutic, on Cardiac Parameters in Patients With Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis - Analysis of the APOLLO Study"

L’étude APPOLO a permis de démontrer l’efficacité d’un SiRNA permettant de supprimer la synthèse de la transthyrétine (TTR) dans le traitement de la neuropathie rencontrée dans l’amylose à TTR héréditaire.

De manière notable, la moitié des patients inclus dans l’essai (56 %) présentait un phénotype mixte d’amylose à TTR avec une atteinte cardiaque associée. Un certain nombre d’analyses cardiologiques avaient donc été pré-spécifiées lors de l’essai sur cette population.

La population « cardiaque » représentait donc 126 patients. L’âge médian était de 61 ans, avec 78 % d’hommes, 73% de patients porteurs d’une mutation autre que la mutation V30M (pourvoyeuse d’un phénotype neurologique).

À l’échographie, l’épaisseur pariétale médiane était de 16 mm avec un strain longitudinal global de - 15 % et un NT-pro BNP de 837 pg / mL.

Les premières analyses portèrent sur l’étude de l’infiltration myocardique reflétée par l’épaisseur pariétale mesurée lors de l’échocardiographie (Figure 1). Celle-ci était stable sous placebo alors qu’une réduction d’1 mm en moyenne était observée sous patisiran à 18 mois. Une décroissance de plus de 2 mm était observée dans 29 % des cas sous patisiran (vs. 4 % sous placebo).

Figure 1 : Principales analyses exploratoires des critères cardiologiques dans l’essai APPOLO (analyses chez les patients présentant des formes mixtes)

De même, le strain longitudinal global était stable sous patisiran alors qu’il se dégradait de + 1.5 % en moyenne sous placebo. Là encore, une amélioration du strain (diminution des valeurs de SLG) était observée dans 21 % des patients sous patisiran alors qu’une altération du strain (augmentation du SLG) était observée dans 44 % des patients sous placebo.

Enfin, on observait une discrète amélioration du NT pro BNP (- 50 pg / ml) alors que celui-ci augmentait sous placebo (+ 300 pg / ml en moyenne). L’amélioration du NT pro BNP était observée dans 32 % des patients sous patisiran (vs. chez aucun sous placebo).

Ces effets bénéfiques documentés sur ces critères exploratoires se reflétaient dans l’analyse de critères cliniques plus « durs », comme le taux d’hospitalisation cardiovasculaire ou la mortalité toute cause. La médiane de survie dans l’essai était de 18.7 mois et les décès furent observés dans 4.7 % au sein du groupe patisiran vs. 7.8 % dans le groupe placebo. Le taux combiné de décès ou hospitalisation cardiovasculaire était de 10.1 / 100 patients  /an dans le groupe patisiran vs. 18.7 / 100 patients / an dans le groupe placebo, soit une réduction d’environ 45 % de ce critère combiné. La tolérance globale du patisiran était bonne et sa tolérance cardiologique spécifique est restée comparable à celle du placebo.

Ces résultats pointent donc une amélioration cardiaque anatomique et fonctionnelle des patients présentant un phénotype mixte (avec atteinte neurologique et cardiaque) sous patisiran dans l’étude APPOLO. Ils suggéraient alors que le patisiran pourrait être bénéfique dans le traitement des patients présentant une amylose cardiaque à transthyrétine héréditaire.

Retrouvez l'intégralité du dossier spécial "Les ARN interférents et les amyloses à transthyrétine"

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